小儿淋巴管畸形诊治进展

刘金平，黄海金，陈 枫，曾林山，刘海金，刘 潜

(赣南医学院第一附属医院小儿外科，江西 赣州 341000)

淋巴管畸形属于先天性脉管畸形疾病，主要因淋巴系统发育不良所导致的，常见临床表现为囊性肿块，其肿块质地软。病灶可发生于全身含淋巴管网的任何部位，其中最常见于头颈部，约占75%，而发生于腋下约占20%，少数可发生于纵隔和腹股沟以及四肢部位[1]。该病常见于儿童及青少年，约有90%的病例发生在2岁以内[2]。据统计显示，其发病率约1/4 000～1/2 000。在这其中并没有发现任何的种族以及性别方面的差异[3]。当病灶伴有囊内出血，或感染以及创伤时，病灶体积可迅速增长，对临近的结构组织产生压迫，其内部结构形态变得不规则，有时可出现跨区生长，对患儿不论是在功能上还是在外观上都会产生一定的影响，严重者可出现语言障碍以及呼吸困难等，这种情况下需采取临床干预。目前，根据病史、临床表现等，淋巴管畸形的诊断并不困难，仍存在不少误诊。同时，在临床上对其治疗方法多种多样，疗效不一，临床医师采取不同的治疗方法也尚有争议。本文主要是对小儿淋巴管畸形的诊断及治疗进展进行了详细的论述以及总结分析。

1 淋巴管畸形的组织病理特点

在淋巴管生成过程中，最开始是在胚胎期由静脉丛内部的中胚层产生原始淋巴囊，并发育成有功能的毛细淋巴管，在这一过程，因为淋巴干的缺失，从而导致淋巴液出现集聚，并继发炎症，由此使得淋巴管出现非恶性异常生长，并出现扩张，从而产生淋巴管畸形[4]。对淋巴管畸形的管壁进行分层可以看出，其主要的分为三层：内膜、中膜以及外膜，内膜主要包含两种组织，分别是薄层结缔组织以及内皮细胞，中膜主要的组成部分是环形平滑肌，而外膜大部分是由结缔组织构成的。在LM的发展过程中，并没有看到内皮细胞数量增加，且功能和形态也是在正常范围内，只是淋巴管管腔直径会产生一定的改变[4]。

2 淋巴管畸形的发病机制

目前，淋巴管畸形并没有一个明确的发病机制。大部分学者认为，LM发病原因主要是由于体细胞PIK3CA基因突变所致[5]。MAHLE等[6]对11例淋巴管瘤组织进行了研究，其中儿童占4例，成年人7例，分别对P CAN和 Ki 67以及P53的表达进行了检测及作DNA定量分析,研究表明淋巴管瘤在实际上并不是真性肿瘤，而是属于低流量或者是静止性病变,其增长一般是因为继发炎症以及乳糜积聚而产生的,而非原发的肿瘤性生长。另有一部分学者支持肿瘤学说的观点，认为大部分小儿颈部淋巴管瘤的病因是由于染色体异常而产生的,具有恶变的可能[7]。

近年来，诸多学者认为，LM与VEGFR-3和VEGF-C以及SOX-18等的基因突变相关。也有研究已在至少20个基因中鉴定出种系突变，这些基因编码的蛋白在VEGFR-3信号转导附近以及其他酪氨酸激酶受体的下游起作用。这些突变通过RAS / MAPK和PI3K / AKT途径发挥作用，解释了原发性淋巴管畸形(主要是遗传性形式)发生率四分之一以上。更常见的形式也可能由多基因效应或合子后突变引起[8]。并有研究发现，淋巴管畸形综合征表现为同一实体内的表型变异、不同条件与等位基因重叠的临床特征以及位点异质性，可能与体细胞突变有关[9]，其易感性有关的主要基因不断被发现。

3 淋巴管畸形的分类

目前，脉管性疾病的分类中，基于淋巴管囊腔大小的不同，将LM分为三种类型。首先是主要由多个体积<2 cm3的囊腔组成的微囊型LM，其次是主要由1个或多个体积≥2 cm3的囊腔组成的巨囊型LM，最后是二者兼而有之的混合型LM[10]。

4 影像学特点

4.1多普勒超声对于小儿淋巴管畸形诊断上，其最为常用的检查方式就是超声，尤其是位于体表且范围体积小的病灶。不同类型的淋巴管畸形，B超表现有所不同，对于微囊型LM，B超显示为不规则的低回声或者无回声混合低回声型，内有少量小的形态不一的无回声区，形成以实性为主的囊实混合性病灶表现。而对于巨囊型LM，因病灶大部分位于皮下组织内，且无明显浸润周围组织，因此，典型的B超声像为单纯的无回声区，边界较清晰，内有多个分隔，病灶外壁及分隔厚薄比较均匀光滑，厚度大约0.15～0.30 cm。同时，在临床上也有不少特殊表现，如若见有多个体积大小差异较大、囊壁及分隔厚薄不均匀且不光滑的无回声区，且合并不规则的局部低回声区的囊实混合性病变，则提示病灶可能合并囊内出血可能。再如，B超显示较大范围无回声病灶内可见较均匀分布的低回声，且临床伴有疼痛及发热病史，则提示感染可能。

4.2MRI相对超声影像而言，在软组织肿瘤的显影方面，MRI更具有优势性，能够更好地明确病变侵及范围以及与周围组织的关系。在MRI的显影中，巨囊型LM典型表现为囊壁菲薄的单房或多房囊性，内部的分隔呈线样，且囊内明显的T2WI高信号。当病灶囊内含有多量的液体蛋白成分时，内可见T1WI稍高信号。当合并囊内出血时，可因血液充填部分囊腔显示为“囊实性”或“实性”的信号，此时常被误诊为肿瘤性病变。也会因出血下沉而产生典型的 “液-液平面”分层征象，其上层液体的主要是淋巴成分故T1WI表现低信号，而T2WI表现为高信号；其下层液体绝大部分是含铁血黄素成分，故其内部的T1WI表现为等信号或稍高信号,T2WI表现出稍高信号。对于微囊型LM，其内部的形态大部分是不规则的，MRI信号类似于巨囊型病变，同时内可见有数量较多的小囊性病变融合成的较大囊腔。无论是巨囊型LM还是微囊型LM，增强MR表现除包膜及囊隔可出现弧形或环形强化外，其内部均无强化。MRI虽具有较高的诊断率,但因检查时间长、价格昂贵、患儿常常难以配合,致使其在临床上作为诊断该疾病的常规手段受到限制。

4.3CTLM囊内常含有淋巴液，在CT上密度类似于水，常表现为不规则的分叶状类圆形的囊性肿块，CT值的区间范围是5～18 HU，其内部并没有结节，且壁菲薄，局部可呈现出轻度强化的特点。若CT显示囊壁增厚及边界模糊，考虑合并感染的可能。对于多房病灶，其通常会呈现出分隔纤细菲薄的特点，有时因分隔及囊壁较纤细导致难以辨认。此外，在CT上，有时我们可见囊性淋巴管瘤较为特征性的影像学表现[11-14]：当瘤体周边组织因受巨大病灶挤压而出现变形和移位时，瘤体通常会顺延多个组织间隙的方向进行“爬行性生长”，同时病灶内可见未被浸润破坏的血管及肌肉组织。LM内部有时可见常位于囊肿边缘或分隔附近的脂肪密度影，这也是其内部非常重要的特点之一[15]。形成脂肪密度影可能因为LM病灶在生长过程中包绕周围脂肪组织生长;也可能是因为LM内积聚的淋巴液的含一定的脂类成分。

相较之下，在LM这种软组织显影方面，CT的清晰度不如MRI，同时，CT检查的电离辐射给患儿带来不同程度的伤害，因此，在小儿LM诊断检查中除部分累及骨性结构的病灶外，CT检查的选择应慎重。

5 临床表现及诊断

LM的临床表现主要受病灶深度和范围及LM分类的影响，巨囊型LM为巨大的囊性肿物，常由多个相通或不相通的囊腔组成，囊腔内含类似于水密度的液性内容物，波动感较明显。而微囊型LM病灶相对较实心，临床上，LM也可表现为皮肤黏膜上大小不一的类圆形小泡。根据病史及临床表现考虑LM时，为了解病灶性质、大小、深度及侵及范围，一般应首选B超检查，为治疗提供依据，并可用于监测预后情况。彩色多普勒血流成像及MRI(血管增强)检查可鉴别淋巴管和血管。若需更清晰更进一步明确病灶深度、侵及范围及周围组织关系，可选择MRI，以提供比较可靠的客观影像。另外，当LM内积聚囊液，也可进行诊断性穿刺，若穿刺抽出清亮的淡黄色淋巴液则可诊断为LM，伴囊内出血时可抽出陈旧性血性液体，并结合细胞学检查，也可作出准确诊断。

6 治 疗

淋巴管畸形的治疗原则是修复或保留患者的功能及外观美学的完整性[16]。所有的治疗都基于全面的评估患者功能损伤及外观畸形。但治疗的时机目前还存在争议，大多数学者认为，除了有生命危险的功能障碍需要早期治疗外，大部分的淋巴管畸形可以推迟至青少年时期[16]。累及范围小且无功能或外观畸形的患者可以观察，有报道部分低分级的巨囊LM能自发性消退[17]，不宜过早过度干预。对于大面积的颈面部LM，因存在上呼吸道压迫的风险，同时也可导致下颌骨畸形、咬合不正和发音障碍等，儿童期严重的外观畸形严重影响患儿心理健康。故对于这些病灶，建议早期及时治疗[18]。LM的治疗方法有很多，其中包括传统的手术治疗、如今广泛应用的硬化治疗、药物治疗及激光治疗等。在具体治疗方案选择上需考虑多种因素，如LM类型、发病年龄、病灶部位、深度、范围及周围组织关系等。对治疗复杂性LM，常常需要综合多种治疗方联合治疗。

6.1手术切除手术切除是过去治疗LM最为直接也是最常用的方法，同时也可以说是唯一的治疗方法，甚至现在也有很多医生对LM患者首选手术治疗。近年来，由于硬化/介入等治疗技术的开展和经验的积累，对不同类型的LM，很多LM的经管医生已不再直接选择手术治疗，手术不再是唯一首选的方式。目前认为LM的手术适应症有：①病灶较小，位置较好可完全切除;②出现症状的微囊型LM;③进行硬化/介入等非手术治疗后仍有症状的巨囊型和混合型LM;④有危及生命的并发症;⑤对外观影响较大。LM手术时机的选择也是非常关键的，目前认为只有少数的LM患儿需早期如婴幼儿期甚至新生儿期手术切除，除非在某些情况下，比如病灶体积巨大影响呼吸或进食者，或病灶累及眼眶及周围眼睑，因病灶压迫眼眶或影响婴儿睁眼导致因缺少光线刺激，使视网膜细胞退行性变，导致视力下降甚至丧失，此时应尽早手术切除病灶，避免严重影响的发生[19]。虽然LM有缓慢生长趋势，但并不会对周围组织进行侵犯浸润[20]。所以，一般认为，若无严重的功能影响时，治疗时间可推迟至小儿18～24个月[21]。从手术的标准上来看，依旧是完整切除，对于局限性巨囊型LM病灶一般能够完全被切除，但完整切除弥漫性微囊型LM病灶确有一定难度，其原因主要有:①弥漫性微囊型LM好发部位的特殊性，多以颜面部、颊和唇为主，手术造成的组织缺损对美观和功能影响大；②病变组织边界不清，与正常组织难以辨认；③由于LM内部的管壁较薄的，手术分离困难，易撕裂；④常邻近如神经或血管等重要结构，完整切除病灶势必损伤这些重要结构；⑤完整切除术后多种并发症的可能，如头颈颌面部的LM。可能引起交感神经、颈动脉鞘、面神经、舌下神经、舌神经等损伤后的相应功能障碍、Honner 综合征、严重的术后淋巴漏、浆液性囊肿、切口感染、长期不愈合等[22]。因此手术治疗LM时，应严格把握手术适应症，操作细致谨慎，若LM合并感染，务必感染控制后再考虑手术治疗。

手术切除主要的术后并发症是复发以及淋巴管瘘等，重要神经及血管的损伤是手术治疗较严重的并发症。所以，手术尽最大可能将病灶切除的同时，应注意仔细结扎与瘤体相连的所有可疑的淋巴管样组织，术后并予以术区加压包扎，这是预防复发及杜绝淋巴管瘘的关键。对于血管、神经损伤可造成的出血、相应功能障碍等，应做到术中止血彻底，解剖神经时操作要轻柔、精细分离，仔细分辨神经和纤维，尽可能降低对神经的机械性损伤[23]。

6.2硬化治疗近几十年，硬化/介入治疗早已在治疗LM中广泛应用。硬化治疗其实是利用化学制剂破坏LM的囊腔内皮细胞，促进病灶内的成纤维细胞及胶原纤维增殖形成瘢痕组织，从而填充病灶达到治疗效果。这种方法相较传统手术治疗而言，具有创伤小、疗效好的优势，尤其是对巨囊型LM的治疗效果非常突出，不仅不易损伤如神经、血管、腺体等重要组织结构，且复发率小，操作简便，比较安全；无明显瘢痕，外观恢复良好。在实际硬化治疗的临床操作中，常常需要根据病灶的特征避开重要结构进行多位点多次的注射治疗，并将病灶囊腔内淋巴液尽可能抽尽后，注入适量的硬化剂。目前常用的硬化剂主要有OK-432、平阳霉素(或博来霉素)以及无水乙醇等。

6.2.1 OK-432注射OK-432(Picibanil)，一种人源化脓性链球菌的冻干孵育混合物，自1975年以来一直被用作免疫增强型抗癌药物。1986年，OGITA等首次通过病灶内注射OK-432治疗淋巴管瘤且发现能明显收缩瘤体随后治愈[24]。OK-432是通过诱导炎性反应，促进纤维组织的增生形成瘢痕组织，使病灶中淋巴管闭塞并减少淋巴液积聚而达到治疗效果。注射后可能出现局部红肿及轻度触痛等局部炎症反应或短暂发热反应，少数病例可出现休克。有研究表明，OK-432注射治疗较手术治疗更安全有效，但不同类型LM，OK-432治疗效果不一，巨囊型LM治疗效果明显优于微囊型LM，OK-432注射治疗微囊型LM常达不到很好疗效[24]。在临床中，OK-432也常需要进行多次注射治疗才能够达到满意疗效[25]。

6.2.2平阳霉素或博来霉素平阳霉素(pinyangmycin，PYM)是从土壤中的放线菌培养液中分离得到的广谱抗肿瘤抗生素，因对异常增生的脉管内皮细胞具有抑制作用，且无骨髓抑制及免疫抑制等不良反应，适用于儿童，已广泛应用于脉管异常性疾病的瘤体硬化治疗中，PYM注射治疗不仅疗效好，而且不良反应少。经研究，PYM与博来霉素(bleomycin，BLM)在成分上具有相似性，是BLM多种成分中的一种。与BLM相比，PYM的毒性反应小，一般表现为过敏反应、发热以及胃肠道反应，少有肺纤维化的情况。因此其是一种有效且安全的治疗方式。

6.2.3无水乙醇乙醇的特点是使用广泛性、低成本以及硬化作用强大。PUIG等[26]报道在15例淋巴管瘤和头颈部静脉畸形患者中，乙醇硬化治疗导致所有患者的畸形部分或完全减少，无不良反应。然而，使用乙醇的硬化疗法可能与神经损伤、皮肤坏死和全身效应等并发症有关。并且纯酒精易于进入正常的邻近血管区域，可能产生强烈的硬化反应，在皮肤和神经等区域出现显著缺血和坏死。因无水乙醇注射治疗不良反应较多，除应用于治疗动静脉畸形等脉管畸形疾病，很少用于治疗LM，目前其适应症仅限于部分非主干型LM的治疗[27]。

6.2.4其他硬化剂除了上述硬化剂之外，还评估了一些其他物质在淋巴管瘤硬化治疗中的效用。聚多卡醇(羟基多硫氧化物十二烷)可注射到瘤体内通过内皮损伤效应，导致栓塞形成并纤维化而永久闭塞。十四烷基硫酸钠 (STS, sodium tetradecyl sulfate)是一种表面活性物质，是用于破坏不需要的静脉的最广泛使用、最安全、最有效的解决方案之一,有报道称在眼眶淋巴管瘤的治疗中，于病灶内注射STS起到了良好的效果[28]。

6.3药物治疗对复杂性LM或复发的LM，常规治疗方法往往效果不佳或无效，亟需新的治疗方法或治疗药物出现。目前，国内外也有不少报道，对于此类复杂难治性LM的治疗，药物如西地那非、普萘洛尔以及近年来研究热门的西罗莫司等能起到良好疗效。根据DANIAL等[29]对口服西地那非治疗LM疗效研究表明，7例病例中6例有效且并没有明显并发症。但也有研究[30-31]发现西地那非治疗淋巴管畸形无效而被归为慎用药物；普萘洛尔在治疗脉管异常性疾病方面主要对治疗婴幼儿血管瘤有效。之所以用于治疗LM，可能因部分LM内混合有婴幼儿血管瘤成分；根据国内外研究，目前也有不少报道西罗莫司治疗LM有效，主要应用于手术、硬化治疗等治疗方法无效的复杂型LM[32-34]。即便更多的治疗方式给复杂难治性LM带来新的希望，但其有效性以及安全性依旧有待于评估。

6.4其他治疗方法激光治疗、射频消融术等亦被用于治疗浅表淋巴管畸形，激光对微血管具有良好的止血效果，用于治疗淋巴管畸形，但是对于周围组织的创伤较大破坏正常结构组织等，并且在长时间内有复发可能[35]。射频消融虽然能改善患者外观以及症状，但由于该技术应用于淋巴管瘤治疗的时间较短，临床上其治疗效果仍需进一步观察随访。

总之，治疗LM的方法多种多样，但没有哪一种治疗方法适用于所有的患儿，在LM治疗方法的选择上，我们不应再局限于某种单一的治疗方法，应根据患儿具体的临床表现、不同的病情发展以及目前医院医疗技术条件制定个体化的综合治疗方案，有时也需多学科参与联合治疗，以达到最佳的治疗效果。