1 例异基因造血干细胞移植术后抗真菌与免疫抑制治疗药学监护*

刘 幸，张志清，马 玲△

（1. 云南省昆明市第三人民医院，云南 昆明 650041； 2. 云南省第一人民医院·昆明理工大学附属医院，云南 昆明 650032）

环孢素（CsA）为强效免疫抑制剂，可用于器官移植及异基因外周造血干细胞移植术后移植物抗宿主病（GVHD）及同种异体移植排异反应的预防。CsA 体内药代动力学过程个体差异大，且经CYP3A4 酶代谢，对该酶有抑制或激动作用的药物均可导致其血药浓度波动。若CsA 血药浓度过低，则无法起到预防GVHD 的作用，可能造成移植失败的严重后果；若血药浓度过高，则易发生肝、肾毒性等不良反应［1-2］。骨髓移植是真菌感染的高危因素［3］，侵袭性曲霉菌感染在同种异基因移植者中较常见，一旦发生则死亡率高。美国《IDSA2016 曲霉菌感染指南》推荐，接受异基因造血干细胞移植的患者在整个免疫低下期间应给予预防性抗真菌治疗［3-4］。三唑类抗真菌药物为一线预防用药，但该类药物是CYP3A4 酶抑制剂，会引起CsA 血药浓度升高［5-7］。现就临床药师参与1 例异基因造血干细胞移植后抗真菌与免疫抑制治疗用药方案制订的临床试验进行分析，报道如下。

1 临床资料

患者，男，42 岁，平素身体健康。2015 年8 月无诱因出现头晕、乏力、面色苍白，偶伴晨起齿衄、鼻衄，伴夜间盗汗，无皮肤黏膜淤斑淤点，无骨骼关节痛。2015 年10 月于云南省第一人民医院血液科诊断为急性粒单核细胞白血病M4 型AML-ETO（ +），WT1（ +），经2 次（间隔1 月余）IA 方案（依达比星20 mg、d1,10 mg、d2 ～d3，阿糖胞苷200 mg、d1 ～d7）化疗后骨髓象缓解，之后以HD-Ara-C（阿糖胞苷5 g、d1 ～d3）方案巩固治疗。2015 年12 月患者再次入院，体格检查无阳性体征，双下肢轻度浮肿，各项指标正常，拟接受异基因造血干细胞移植。

2 治疗过程与分析

2.1 治疗过程

移植前1 周予口服泊沙康唑（200 mg 每日3 次）预防侵袭性真菌感染。患者体质量74 kg，移植前1 d 予静脉24 h 持续泵入CsA 3 mg/（kg·d）（目标血药浓度300 ～400 ng /mL），口服吗替麦考酚酯500 mg（每12 h 1 次）预防GVHD，次日行异基因造血干细胞移植。移植当日患者CsA 血药浓度为293.2 ng/mL，移植后7 d 患者CsA 血药浓度（239.1 ng/mL）仍未达到目标浓度，第8 天CsA 给药剂量增至3.4 mg/（kg·d），且停用泊沙康唑换静脉滴注伏立康唑0.2 g（每12 h 1 次）。患者CsA 血药浓度升高，且超过目标值，CsA 给药剂量降至3 mg/（kg·d），CsA 血药浓度仍持续升高，予密切监护并根据CsA 血药浓度调整给药量。患者最高血药浓度达965.5 ng/mL，给药剂量降至2 mg/kg，5 d 后血药浓度为565.8 ng/mL，改静脉泵入CsA 为口服给药100 mg（每12 h 1 次，目标血药浓度200 ～300 ng/mL），预防性抗真菌药调整为伊曲康唑口服液100 mg（每12 h 1 次），详见表1。患者CsA 血药浓度稳定，一般情况可于移植后41 d 出院，嘱定期复查CsA 血药浓度。患者接受异基因造血干细胞移植后未出现发热、感染，未接受其他抗菌药物治疗，转氨酶、胆红素、肌酐清除率无异常。

表1 患者用药与CsA 血药浓度情况

2.2 分析

三唑类抗真菌药物主要通过CYP450 同工酶CYP2C19 代谢，部分通过CYP2C9 酶和CYP3A4 酶代谢，可抑制CYP3A4 酶活性。因此该类药物会与主要经CYP3A4 代谢的CsA 发生相互竞争作用，同时使用时会导致CsA 血药浓度升高和药时曲线下面积增大。不同的三唑类抗真菌药物对酶的亲和性、选择性和抑制作用有一定差异［8］。临床常用三唑类抗真菌药物主要有氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑，伊曲康唑和伏立康唑对CYP3A4 酶的抑制作用强于泊沙康唑和氟康唑［4,9］。该患者分别使用了泊沙康唑、伏立康唑、伊曲康唑3 种三唑类抗真菌药物。

泊沙康唑与CsA 的相互作用：SANSONE-PARSONS 等［10］针对4 例同时使用泊沙康唑和CsA 的心脏移植患者的研究结果显示，泊沙康唑会导致CsA 血药浓度明显升高，当两药联用时，为避免CsA 血药浓度过高，建议该药用量为推荐剂量的75%。ISABEL 等［11］对41 例同时使用泊沙康唑和CsA 的接受骨髓移植患者进行临床分析，结果显示，泊沙康唑引起的CsA 血药浓度升高一般发生于两药联用1 周后，联用第1 周可不调节CsA 给药剂量。该患者移植前1 d 接受3 mg/（kg·d）常规剂量CsA 治疗，虽与泊沙康唑联用，但用药第1 周患者CsA 血药浓度均低于300 ng/mL，且较平稳，按上述文献研究结果，两药相互作用发生于联用1 周后，因此移植后第8 天不应增加CsA 剂量，维持原剂量，密切监测血药浓度和相关不良反应即可。

伏立康唑与CsA 的相互作用：针对肾移植患者使用伏立康唑联用CsA 的研究结果显示，为保持CsA 血药浓度在治疗窗范围内，大部分患者两药一旦开始合用需调整CsA 用量，一般情况应减少至常规剂量的66%［12］，且应密切监测CsA 不良反应和血药浓度，必要时调整其用量。对于异基因造血干细胞移植患者，两药相互作用情况与肾移植时基本相同，两药一旦开始联用即会对CsA 血药浓度产生影响，但两药相互作用情况在不同个体间有差异，调整剂量时需密切监护血药浓度［13-14］。上述文献认为，伏立康唑与CsA 相互作用在两药开始联用时立即发生，需马上调整CsA 剂量，但该结论是在伏立康唑达到稳态血药浓度情况下得出的。伏立康唑体内代谢呈非线性药代动力学特性，若首日使用维持剂量则需要5 ～6 d 才能达到稳态血药浓度，药品说明书推荐初次使用该药时首日剂量加倍，以迅速达到稳态血药浓度。此患者在移植后第8 天停用泊沙康唑、换用伏立康唑，泊沙康唑半衰期约为35 h，且呈线性代谢，停用后7 d左右基本在体内消除，而该患者首日伏立康唑给药剂量并未加倍，用药后6 d 左右伏立康唑血药浓度达稳态，此时伏立康唑与CsA 出现明显相互作用（见图1）。患者血药浓度在换用伏立康唑第7 天开始明显升高，与推论吻合。此时可将CsA 剂量调至2.0 mg/（kg·d），再密切监测其血药浓度。此患者CsA 给药剂量为3.0 mg/kg，因此临床药师建议将CsA 减量至2.0 mg/（kg·d），但临床未采纳，给药剂量为2.7 mg/（kg·d），第24 天复查CsA 血药浓度为965.5 ng/mL。此时临床将CsA 剂量调整为2.0 mg/kg，同时将伏立康唑换为伊曲康唑。

图1 患者移植后CsA 血药浓度曲线

伊曲康唑与CsA 相互作用：对肾移植和异基因造血干细胞移植者回顾性研究结果表明，伊曲康唑与CsA同时使用会导致CsA 血药浓度显著升高，两药联用时需减少CsA 用量，建议减少50%，再密切监测CsA 血药浓度与不良反应，并进行适当调整［15-16］。该患者换用伊曲康唑口服液，调整CsA 用药剂量为100 mg（每12 h 1 次），血药浓度基本稳定，但用药第45 天时升高，患者诉饮食无特殊，也未加用其他药物，临床药师考虑血药浓度升高与联用伊曲康唑相关。伊曲康唑体内代谢为非线性型，用药2 周左右才能达到稳态血药浓度，该患者血药浓度出现升高发生于两药联用2 周后，与伊曲康唑达到稳态时间相符。考虑伊曲康唑与CsA 相互作用发生于伊曲康唑达到稳态血药浓度时，且此前使用的伏立康唑也是CYP3A4 酶抑制剂，临床药师建议减少CsA 给药剂量至原剂量的75%，并缩短血药浓度监测周期。患者CsA 血药浓度维持于300 ng/mL 左右。

3 讨论

通过此例接受异基因造血干细胞移植者移植后抗GVHD 和预防性抗真菌的治疗，并结合文献复习，临床药师认为，三唑类抗真菌药与CsA 的相互作用显著，当需要联用时可按文献研究结果对CsA 剂量进行调整，调整时机与选用的三唑类药物和药物用法用量有关，既往文献剂量调整方案有一定参考性，但应结合非线性代谢类药代动力学特性进行调整。不同的三唑类抗真菌药对酶的亲和性、选择性和抑制作用存在差异，在两药联用过程中更换三唑类抗真菌药会导致CsA 血药浓度波动，建议在无严重不良反应等情况时不要更换抗真菌药物。在用药过程中，应及时监测CsA 血药浓度，并监护不良反应，必要时调整用药剂量，以保障用药的安全性和有效性［17］。