体外循环下冠状动脉旁路移植术主动脉阻断方式与术后卒中的关系

李琦，陈立宇，宋江平，王立清

随着生活方式的改变，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的发病率不断增加，并严重影响到人类的预期寿命。目前冠心病的主要治疗措施包括了药物、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和冠状动脉旁路移植术（CABG）[1，2]。临床上对于冠状动脉左主干病变或多支血管病变的患者，常采用体外循环或非体外循环下CABG进行血运重建[3-5]。对于体外循环下CABG，主要有两种主动脉阻断方式，即完全主动脉阻断（TAC）和部分主动脉阻断（PAC）。TAC技术在一次主动脉完全阻断后，完成所有桥血管远端和近端吻合口的吻合操作。PAC技术在一次完全的主动脉阻断后，首先吻合桥血管远端吻合口，随后松开主动脉阻断钳，使心脏重新复跳后应用侧壁钳部分阻断升主动脉，再完成桥血管近端吻合口的吻合[6，7]。

卒中是CABG后常见并发症之一，其发生率低但预后不良，严重影响术后生活质量甚至导致患者死亡。术中的主动脉操作常被认为与术后卒中相关。既往研究表明，减少主动脉操作可以保护脑功能免受微栓子的影响，即使用TAC技术可能更好[8，9]，而另一些研究却发现，TAC技术对于体外循环下CABG并没有脑血管保护的作用[10，11]。

本研究旨在探讨对于体外循环下行CABG的患者，哪种主动脉阻断策略更优。研究收集了2014年1月至2015年7月于阜外医院接受体外循环下单纯CABG治疗的共469例患者。其中265例采用TAC技术，204例采用PAC技术。通过比较了两组的术后结果，探讨阻断方式与术后卒中的发生率的关系。同时，研究还进行了Meta分析，以比较两种阻断方式的优劣。

1 材料和方法

1.1 单中心回顾性研究

1.1.1 纳入及排除标准研究回顾了2014年1月至2015年7月间于阜外医院符合以下入选标准的患者：体外循环下CABG；以前未做过其他心脏手术；同期不需要实施其他心脏手术（如先天性心脏病矫治、瓣膜置换等）；未发生过心源性休克；非紧急手术；患者未决定使用哪一个主动脉阻断方式。禁忌症：排除标准为：存在即往心脏手术史；需同期进行其他心脏畸形的手术矫治；即往心源性休克或心肺复苏病史；存在不能应用TAC或PAC技术的基础疾病（如升主动脉钙化等）。共入选469例患者，其中TAC组265例，PAC组204例。研究收集的患者信息包括基线资料（年龄、性别、体质指数和其他病史）、术前检查（肌酐、肌钙蛋白、INR、射血分数、血管吻合口数量等）、术中数据（主动脉阻断时间和体外循环使用时间），术后情况（最初12 h尿量、呼吸机使用时间、住院时间等），以及术后随访情况（卒中和死亡）。根据胸外科医师协会（STS）的标准，术后卒中被确定为任何在24 h内未解决的突发性神经功能丧失。如果谵妄在出院前完全消失，则不认为是术后卒中。绝大多数术后卒中都是由研究委员会认证的神经内科医生和/或脑成像（计算机断层扫描或磁共振成像）证实的。根据脑成像的结果确定病理亚型，包括缺血性卒中（脑、视网膜和脊髓梗塞）和出血性卒中（脑内出血和蛛网膜下腔出血）[12]。

研究经中国医学科学院阜外医院、国家心血管疾病中心、北京协和医学院批准。研究符合1975年《赫尔辛基宣言》的伦理准则。所有患者在入组前均签署了知情同意书。

1.1.2 研究终点研究的主要终点是术后30 d内发生的卒中，次要终点是患者术后30 d的死亡率。

1.1.3 统计分析所有数据采用SPSS 21统计分析，连续变量用均数±标准差表示，应用t检验或非参数检验比较两组之间的差异。分类变量由频率（比例）描述，应用χ2检验或Fisher精确检验比较两组之间的差异。对连续变量或分类变量进行线性或逻辑回归分析。以P＜0.05为差异具有统计学意义[13]。

1.2 Meta分析

1.2.1 检索策略检索使用3个主要的医学数据库（PubMed、Web of Sciences和Medline）进行文献检索，检索日期为2000年1月至2018年7月。检索使用的关键词包括单次主动脉阻断或单次钳夹、1次钳夹、1次主动脉阻断（single aortic clamp，single crossclamp，1 crossclamp，1 aortic clamping），部分主动脉阻断或部分钳夹、二次钳夹或二次阻断（partial aortic clamp，partial crossclamp，2 crossclamp，2 aortic clamp），主动脉阻断策略（aortic clamping strategy）和术后卒中（postoperative stroke），并筛选了相关引文的参考文献清单。发布语言不受限制。搜索策略的摘要如图1所示。Meta分析是按照系统性审查和Meta分析（PRISMA）指南的首选报告项目进行的[14]。

1.2.2 纳入标准Meta分析所包括的研究应符合以下标准：以英语发表；研究涉及体外循环下CABG；比较TAC和PAC两种操作方式；包括患者术后30 d卒中和死亡率；回顾性研究或随机对照试验（RCT）。

1.2.3 数据采集Meta分析中的文章将摘录以下信息：作者、出版年份、出版期刊、研究设计、样本量、阻断策略、30 d卒中和死亡。由2名研究者独立进行文献提取，并根据Cochrane Handbook指南对文献信息进行提取和质量评估，并进行交叉核对，存在争议则与第3名研究者讨论解决。

1.2.4 统计分析Meta分析应用ReviewerManager 5.3软件进行分析。结果变量为二元变量，因此采用95%置信区间（CI）和P值的比值比（OR）评估效果值。采用Q检验和I2检验评价文献异质性，I2＜50%采用固定效应模型，I2＞50%采用随机效应模型。并根据研究设计进行亚组Meta分析。漏斗图显示出版偏倚，使用Egger和Begg测试出版偏倚，P＜0.05表明有出版偏倚。次Meta分析应用ReviewerManager 5.3软件进行分析。

2 结果

2.1 单中心回顾性研究

2.1.1 患者基线资料TAC及PAC组男性比例相似且均超过80%[218（82.3%）vs. 169（82.8%），P=0.87，表1]。TAC组患者年龄大于PAC组[（62.5±8.1）岁 vs.（60.3±8.0）岁，P=0.01）；TAC组外周血管疾病和高血压的比例高于PAC组[71（26.8%）vs. 36（17.6%），P=0.02；183（69.1%）vs. 115（56.4%），P=0.01]。此外，TAC组桥血管吻合口数量较多[（3.29±0.74）个vs.（2.97±0.974）个，P＜0.001）。两组患者基线资料其他方面无显著差异。

2.1.2 术中及术后结果两组的主动脉阻断时间相似[（69.8±18.0）min vs.（72.5±22.3）min，P=0.58，P-回归=0.05），但TAC组体外循环使用时间短于PAC组[（93.2±22.4）min vs.（103.4±26.8）min，P＜0.001，P-回归＜0.001）。术后12 h尿量[（2155.2±749.4）ml vs.（2243.3±739.8）ml，P=0.24，P-回归=0.20）和胸腔引流量相似[（301.6±138.8）ml vs.（290.2±122.6）ml，P=0.52，P-回归=0.48）。TAC组使用呼吸机的时间较长，但经线性回归分析，TAC组与PAC组之间无显著性差异[（23.05±25.70）h vs.（22.61±25.62）h，P＜0.001，P-回归=0.97]。其余观察指标两组无明显差异（表2）。综上所述，TAC可显著缩短心肺转流术的使用时间，且患者院内结果不劣于PAC组。

表1 患者基线资料（±s）

表1 患者基线资料（±s）

注：BMI：体质指数；BNP：脑钠肽；LVEF：左心室射血分数

项目 TAC组（n=265）PAC组（n=204）P值男性（n，%） 218（82.3） 169（82.8） 0.87年龄（岁） 52.5±8.1 60.3±8.0 0.01 BMI（kg/m2） 26.0±3.4 25.6±3.1 0.21肌酐（μmol/L） 95.1±21.9 90.7±23.2 0.75 BNP（pmol/L） 551.7±676.6 473.6±738.8 0.09三酰甘油（ng/ml） 1.68±1.12 1.67±1.24 0.72 INR 1.00±0.09 1.02±0.12 0.80肌钙蛋白（ng/ml） 0.21±1.07 0.29±1.06 0.76高脂血症（n，%） 195（73.6） 142（69.6） 0.34外周血管病变（n，%） 71（26.8） 36（17.6） 0.02吸烟史（n，%） 155（58.5） 123（60.3） 0.69高血压（n，%） 183（69.1） 115（56.4） 0.01卒中史（n，%） 12（4.5） 9（4.4） 0.95 LVEF（%） 58.2±9.6 59.7±9.0 0.12吻合口数量（个） 3.29±0.7 2.97±1.0 ＜0.001

由于研究的主要目的是比较TAC和PAC技术与患者术后卒中和死亡率的关系，所以对所有患者进行了30 d的随访（表2）。两组患者均未出现缺血性卒中或出血性卒中。随访期间，TAC组患者中有1例死亡（1/265，0.37%），PAC组有2例患者死亡（2/204例，0.90%）患者中。经logistic回归分析，TAC及PAC组30 d随访死亡率无明显差异（P-回归=0.47）。

表2 患者术中及术后资料（±s）

表2 患者术中及术后资料（±s）

注：CPB：体外循环

项目 TAC组（n=265）PAC组（n=204）P值 P回归阻断时间（min） 69.8±18.0 72.5±22.3 0.58 0.05 CPB时间（min） 93.2±22.4 103.4±26.8 ＜0.001 ＜0.001 12 h尿量（ml） 2155.2±749.4 2243.3±739.8 0.25 0.20 12 h引流量（ml） 23.05±25.70 22.61±25.62 ＜0.001 0.97呼吸机使用时间（h） 48.43±26.58 48.53±25.29 0.24 0.71 ICU停留时间（h） 2.48±2.01 2.75±2.26 0.18 0.14二次开胸（n，%） 13（4.9） 3（1.5） 0.04 0.08住院时间（d） 17.11±8.30 16.05±7.62 0.06 0.47术后30 d卒中（n，%） 0 0 - -缺血性卒中（n，%） 0 0 - -出血性卒中（n，%） 0 0 - -术后30 d死亡（n，%） 1（0.4） 2（1.0） 0.42 0.47

2.2 Meta分析

2.2.1 检索结果如图1所示，研究最终收集了12项既往研究进行Meta分析[7，10，12，15-23]。这些研究共包括15 486例CABG患者（表3），其中TAC组5174例，PAC组10 312例。12项研究[7，10，12，15-18]中有7项是回顾性研究，包括14 577例患者，4701例应用TAC技术，其余患者应用PAC技术；5项[19-23]是随机对照试验，包括909例患者，其中应用TAC技术473例，其余436例应用PAC技术。

表3 入选研究资料

2.2.2 Meta分析结果合并效应值后，两组术后30 d卒中和死亡率无显著性差异。TAC组与PAC组相比，30 d卒中的OR为0.78（95%CI：0.58～1.06，P=0.10，I2=0%），30 d死亡率OR为0.82（95%CI：0.61～1.10，P=0.18，I2=0%）（图2）。此外，在亚组分析中，根据研究设计方法的不同，观察两种阻断技术是否存在差异。在随机对照试验中，30 d卒中OR为0.53（95%CI：0.19～1.45，P=0.22，I2=0%）；死亡率OR为0.46（95%CI：0.16～1.33，P=0.15，I2=0%）（图3）。在回顾性研究中，30 d卒中OR为0.81（95%CI：0.60～1.10，P=0.18，I2=0%）；30 d死亡率OR为0.86（95%CI：0.63～1.17，P=0.33，I2=0%）（图4）。上述结果表明，根据总体Meta分析及亚组分析，TAC和PAC技术术后30 d卒中和死亡率无明显差异。

图1 Meta分析流程图

图2 12项入选研究Meta分析结果

图3 5项随机对照研究的Meta分析结果

图4 7项回顾性研究的Meta分析结果

2.2.3 出版偏倚此Meta分析中的研究出版偏倚如图5所示。漏斗图显示没有出版偏倚，并且Begg和Egger检验也没有发现出版偏倚（Begg检验：P=0.24＞0.05，Egger测试：P=0.11＞0.05）。

3 讨论

目前，CABG仍是冠状动脉左主干及多支血管病变的首选治疗方式[24]。卒中作为CABG后一种少见的并发症，其预后较差，常可严重影响患者术后生活质量甚至危及生命。术后卒中大多是由微血栓引起的，主动脉操作是微血栓主要产生主要原因之一，以往认为减少主动脉操作可减少微血栓产生，并可降低脑卒中发生[9，25]。此外，有研究显示炎症不仅参与卒中的发病机制，而且可能与急性缺血性脑血管综合征有关[26-29]。主动脉的阻断可能通过促进炎症反应而促进术后卒中，但其与卒中的关系仍有待进一步研究。

两组患者基线特征中，存在年龄、外周血管疾病、高血压、血管吻合数目等因素存在差异，提示TAC组患者处于更高危状态。为了比较阻断策略对患者预后的影响，对两组患者进行了回归分析。结果表明，不同的阻断策略间患者院内结果及30 d卒中和死亡率无明显统计学差异，但TAC技术有利于缩短体外循环使用时间。而根据既往研究报道，体外循环技术与诸如急性肾损伤、脑损伤、失血、输血及其他器官功能障碍密切相关[30-33]。

自1990年以来，仅有12项研究比较了不同的主动脉阻断策略对术后卒中和死亡的影响，不同的研究得出了不同的结论。通过Meta分析研究，以探索哪种策略更优。Meta分析显示不同的主动脉阻断方式对术后卒中和死亡的影响相似，卒中（0.78，95%CI：0.58～1.05，P=0.10）和死亡（0.82，95%CI：0.61～1.10，P=0.18）的风险比均无显著差异（图2）。同时，根据研究设计对各亚组进行分析，其结果与总体结果一致。由于ORS小于1（P＞0.05），因此推测TAC可能有降低卒中发生率和死亡率的倾向，但没有统计学差异。研究者认为可以解释这一结果的原因可能为：第一，两种策略对主动脉的操作损伤或许是相同的；第二，随访时间有限，缺乏中长期的随访结果；第三，随机对照试验样本量均偏小。

综上所述，根据阜外医院回顾性研究，对于体外循环下单纯CABG患者，TAC和PAC两种主动脉阻断策略在术后卒中发生率和死亡率无显著差异，但TAC技术可以体外循环使用时间，这将使患者有所获益。此外，Meta分析证实了本次单中心研究的结果。经Meta分析表明，TAC与PAC术后30 d内卒中发生率和死亡率无明显差异。