改良冠状动脉内低温干预对急性非前壁心肌梗死的临床疗效评价

汪永生，周跟东，程鹏，张晓红

直接经皮冠状动脉（冠脉）介入治疗（PPCI）是急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者早期实现再灌注治疗的有效方法，在减小心肌梗死面积的同时能改善患者的长期预后[1，2]。由于缺血/再灌注损伤（IRI）因素参与，PPCI术中血流恢复时会导致心肌的二次损伤并扩大心肌坏死范围[3，4]。动物实验显示，在再灌注治疗前将梗死区域的心肌温度降至32～34 ℃的低温干预能下调IRI引起的二次心肌损伤并能缩小心肌梗死面积[5，6]。我们早期的临床探索研究同样发现选择性冠脉内低温干预能使梗死区域的心肌温度迅速降低至33.4±0.6 ℃，能够降低STEMI患者尤其是前壁STEMI患者术后心肌损伤标志物水平和心肌梗死面积[7]。对非前壁STEMI患者来说，选择性冠脉内低温干预是否同样获益需进一步探讨；本研究中，对低温干预方案进行改良，并评估改良后的低温治疗对非前壁STEMI患者的临床疗效。

1 研究对象和方法

1.1 研究对象连续入组2018年1月～2019年6月于合肥市第一人民医院行PPCI术的非前壁STEMI患者48例，其中男性36例，女性12例，年龄24～80岁，平均年龄（62.4±10.2）岁，通过随机数字表分为两组，低温组24例（低温干预+PPCI术）和对照组24例（常规PPCI术）。纳入标准：①临床诊断为非前壁STEMI患者，且符合2015年《急性ST段抬高性心肌梗死诊断和治疗指南》中STEMI的诊断标准[8]；②年龄在18～80岁间；③发病6 h以内；④冠状动脉造影提示罪犯血管前向血流的心肌梗死溶栓治疗血流分级（TIMI） 0/1级。排除标准：①既往有心肌梗死病史；②冠脉介入手术史；③冠脉搭桥手术史；④补救性PCI；⑤合并心源性休克及心跳骤停；⑥严重肝肾功能不全病史；⑦合并恶性肿瘤；⑧Killip分级Ⅲ～Ⅳ级。该研究方案已通过合肥市第一人民医院伦理委员会审核，所有患者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 低温干预方法通过定量冠脉造影法计算罪犯血管的直径。更换指引导管后，将经皮腔内冠脉成形术（PTCA）导丝通过罪犯病变并送至远端，沿导丝送入Diver CE抽吸导管（Invatec S.r.l.，Italy）使其头端跨过闭塞病变到达梗死区域内冠脉内，通过抽吸导管注射少量造影剂，观察造影剂消散情况，若造影剂清除，直接输注4℃冷盐水；若造影剂滞留，通过血栓抽吸、灌注硝普钠、替罗非班等处理待造影剂消散后再行低温干预。在我们早期的研究中，通过实时冠脉内温度检测发现，在单位时间内输注冷盐水达到目标温度所需盐水量与靶血管直径成正比[7]。改良后的低温治疗用50 ml注射器吸取4℃冷盐水并连接抽吸导管的末端，通过抽吸导管直接灌注冷盐水进行低温干预，干预参数如下：当罪犯血管直径2.5～3.0 mm时，20 min内输注100 ml的冷盐水；血管直径3.0～3.5 mm时，20 min内输注200 ml的冷盐水；血管直径＞3.5 mm时，20 min内输注300 ml的冷盐水。前期研究中，我们检测发现，该低温方案同样能够使梗死相关动脉内温度平均下降5.8±1.1℃，研究显示[9]，低温区域内冠脉内温度比毗邻心肌温度要低2℃， 即冠脉内达到31℃时心肌温度为33℃。

1.2.2 术中记录术中记录发病至分组时间、入门到血流恢复（D-to-B）时间、PPCI手术时间、电除颤/电复律、血栓抽吸、造影剂用量及慢血流/无复流发生情况。慢血流定义为PCI术后靶血管前向血流TIMI 1～2级，无复流定义为PPCI术后前向血流TIMI 0～1级。

1.2.3 观察随访在术前、术后6 h以及12 h采集静脉血，以全自动生化仪（CRT16，NOVA，USA）检测心肌损伤标志物[高敏肌钙蛋白T、肌红蛋白以及肌酸激酶同工酶MB（CK-MB）]，术后12 h检测N-端脑钠肽前体（NT-proBNP）。术后24 h连续心电监测（IntelliVne MP60，PHILIPS，USA）记录室性心律失常发生情况。术后7 d行超声心动图检查，检测左心室射血分数（LVEF），左室舒张末内径（LVEDD），左室收缩末内径（LVESD）。

PPCI术后3个月进行随访，记录相关心血管病事件，包括心源性死亡、靶血管重建、心力衰竭、支架内血栓、严重出血事件、卒中、再次心肌梗死等。

1.3 统计学分析所有数据均采用SPSS 19.0统计学软件分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床基线资料及术中参数比较两组患者在年龄、性别组成、吸烟、高血压、糖尿病、高脂血症以及目前药物治疗等方面均无明显差异（P＞0.05，表1）。两组在发病到就诊时间、D-to-B时间、PPCI手术时间、造影剂用量、电除颤/电复律及术中血栓抽吸情况无明显差异（P＞0.05）。慢血流/无复流在低温组中的发生比例显著低于对照组（P=0.032）。

2.2 两组心肌损伤标志及室性心律失常发病情况比较PPCI术前高敏肌钙蛋白T、CK-MB和肌红蛋白水平在两组间无统计学差异（P＞0.05）。低温组术后6 h和术后12 h的CK-MB和高敏肌钙蛋白T明显低于对照组（P＜0.05，表2）。而术后6 h时和术后12 h的肌红蛋白水平在两组间的差异无统计学意义（P＞0.05）。此外，低温组术后12 h NT-proBNP较对照组有显著下降（P=0.029）。低温组术后24 h内室性期前收缩个数明显低于对照组（P=0.017），而非持续性室性心动过速发生情况在两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 两组心脏超声结果的比较两组患者术后7 d行超声心动图检查，结果发现LVEF、LVEDD和LVESD在两组间的差异均无统计学意义（P＞0.05，表2）。

表1 两组患者的临床基线资料及术中参数比较

表2 两组之间心肌损伤标志物、NT-Pro-BNP以及室性心律失常比较

2.4 临床随访结果对研究对象进行为期3个月的临床随访，结果发现两组在心源性死亡、再次心肌梗死、卒中、靶血管重建、心力衰竭以及严重出血等情况上均无显著差异（P＞0.05，表3）。

3 讨论

本项研究是一个单中心、随机、对照的前瞻性临床应用研究，在PPCI术中，我们通过改良的低温干预方法对非前壁STEMI患者进行局部心肌低温治疗。结果显示，低温干预可以减少术中慢血流/无复流的发生，降低术后心肌损伤标志物的水平和室性期前收缩的发生，由于随访时间相对短及样本量小，未观察到低温干预可以改善临床不良事件。

低温治疗是通过物理降温的方法使靶器官的温度下降以达到改善患者临床预后的一种辅助治疗方法，在创伤性颅脑损伤、心脏骤停后脑复苏以及急性缺血性脑卒中等危重症抢救过程已经证实低温干预具有神经保护作用[10，11]。低温干预在心肌损伤中是否具有保护作用亦受到越来越多的关注。动物实验数据表明，在缺血再灌注前诱导梗死区域心肌的治疗性低温（32℃～34℃）可以显著减少心肌梗死面积[6]，其主要的保护机制与低温降低心肌线粒体的钙超载及减少氧化应激来下调IRI及改善冠脉微循环障碍有关[12]。但全身性低温干预的临床试验结果存在分歧，研究发现[13]低温治疗能够减少心肌梗死面积，然而，随后报道的临床实验数据显示全身性低温并不能显著的减少心肌梗死后心肌坏死面积[14]。对以上研究结果进行分析发现，全身性低温方法并不能使所有患者梗死区域心肌达到有效的目标温度，故导致研究结果报道的不一致性。

理想的心肌低温治疗是使梗死区域的心肌达到目标温度而不出现寒颤、氧耗增加等不良反应，而全身性低温干预却难以做到这一点。动物实验表明，选择性冠脉内输注4℃生理盐水诱导局部心肌低温治疗是安全、可行、有效的，并可以减少猪STEMI模型的心肌梗死面积[15]。与Otterspoor等[16]研究报道的一致，本研究中采用改良的冠脉内低温干预在PPCI术中应用是安全、有效、可行的。在我们前期探索性临床研究中[7]，通过抽吸导管对梗死相关动脉输注4℃冷盐水和通过温度导丝检测温度的方法证实了选择性冠脉内低温干预疗效，结果显示该方法可以减少STEMI患者特别是前壁STEMI患者的心肌梗死面积。早期的研究方案中涉及到冠脉内温度检测以及输液泵连接等环节，操作相对繁琐，且有延长D-to-B时间趋势，而任何延长STEMI患者D-to-B时间的干预都会弱化干预本身所带来的获益；同时由于样本量少和随访时间短，低温干预对非前壁STEMI患者是否能获益仍然是未知的。

表3 两组临床事件比较

在前期研究工作的基础上，我们对低温方案进行了改良，根据血管直径与单位时间内所输注冷水量的关系，将注射器连接至抽吸导管直接行4℃生理盐水注射，使得操作更加简便，缩短低温干预时间，便于临床推广。对于非前壁STEMI患者来说，在PPCI术中通过改良后冠脉内低温干预可以显著地降低慢血流和无复流的发生，提示冠脉内低温干预能够改善冠脉微循环障碍，从而有利于冠脉血流恢复以及心肌的血流灌注，减少PPCI术中不良事件的发生，这与Otake等[17]研究结论是一致的。心肌损伤标志物的升高是心肌IRI的直接表现形式，降低心肌损伤标志物浓度，特别是降低特异性肌钙蛋白T水平是反映IRI下调的标志[18，19]，在PPCI术后我们发现改良低温方案能显著减少术后CM-MB和高敏肌钙蛋白T的水平，这与前期研究结果[7]是一致的。术后通过持续心电监护我们发现低温干预可以显著减少PPCI术后患者室性心律失常的发生，这与Durak等[20]报道一致，室性心律失常发作减少提示此类患者发生猝死的风险降低。虽然在心功能和临床预后改善方面冠脉内低温干预并未显示出统计学上的获益，但能减少PPCI术围手术期不良事件的发生。考虑到现有的临床研究病例数有限，随访时间短，将来仍需进一步大样本、长时程随访来明确低温治疗对于急性心肌梗死患者的有效性。