肝肾宁治疗乙型肝炎病毒相关性肾炎临床观察及对补体系统的影响※

邢晓静

(河北省石家庄市中医院肾病科，河北 石家庄 050031)

乙型肝炎病毒相关性肾炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN)是一种临床上较为常见的由乙型肝炎病毒(HBV)直接或间接诱发，免疫反应介导的肾小球肾炎，临床表现为急慢性肾炎综合征、肾病综合征、单纯性蛋白尿或(和)血尿，部分患者最终进展为终末期肾病，非典型膜性肾炎和膜增殖性肾小球肾炎是其常见的病理类型[1]。临床治疗HBV-GN以抗病毒为主，包括干扰素及核苷酸类似物，佐以糖皮质激素、免疫抑制剂等治疗，但抗病毒药物费用高，易复发，免疫抑制剂有诱发病毒复制、导致暴发性肝炎等风险。2013-06—2018-06，笔者在西医常规治疗基础上应用肝肾宁治疗HBV-GN 30例，并与西医常规治疗35例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《乙型肝炎病毒相关肾炎》[2]中HBV-GN的诊断标准：①血清HBV抗原阳性；②临床诊断为肾病(炎)综合征，并除外其他继发性肾小球疾病；③肾小球中有1种或多种HBV抗原沉积，常见为乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎E抗原(HBeAg)或乙型肝炎核心抗原(HBcAg)。②③为诊断HBV-GN的根本条件。血清HBV抗原阴性，但肾脏组织切片中HBV抗原阳性，病理类型又表现为非典型膜性肾炎或膜增殖性肾小球肾炎时，诊断也可成立。中医诊断参照《原发性肾病综合征的诊断、辨证分型及疗效评定(试行方案)》[3]中水肿、腰痛的诊断标准，辨证为脾肾两虚、湿瘀阻络型。

1.1.2 纳入标准 符合以上西医及中医诊断标准；以水肿、腰痛、黄疸等为主要临床表现；肾穿刺明确诊断；近3个月未服用免疫抑制类药物；年龄18～68岁；本研究经医院医学伦理委员会审批通过，患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 急、慢性肾功能不全患者；合并肝硬化、肝衰竭及肝癌；合并除慢性乙型肝炎外各种感染和其他脏器疾病；妊娠期及哺乳期妇女；免疫缺陷患者；药物过敏者。

1.2 一般资料 全部65例均为我院肾病科住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组30例，男15例，女15例；年龄最大67岁，最小20岁，平均(47.2±12.3)岁；病程最长6年，最短1个月，平均(2.6±0.4)年；病理分型：非典型膜性肾炎22例，膜增殖性肾小球肾炎8例。对照组35例，男18例，女17例；年龄最大68岁，最小18岁，平均(46.8±12.7)岁；病程最长6年，最短2个月，平均(2.7±0.3)年；病理分型：非典型膜性肾炎27例，膜增殖性肾小球肾炎8例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)药物降压，降蛋白，利尿消肿，降血脂，抗凝，抗病毒，保肝，激素等。抗病毒治疗予恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237)0.5 g，每日1次口服。表现为肾病综合征患者，待乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(HBV-DNA)恢复至正常值后加用醋酸泼尼松片(浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207)，起始量0.5 mg/(kg·d)，8周后每2周减去原剂量的10%至维持量，维持量5～10 mg/d。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加用肝肾宁。药物组成：茵陈20 g，大黄10 g，栀子15 g，柴胡10 g，当归15 g，土茯苓15 g，茯苓15 g，白术10 g，山茱萸10 g，杜仲12 g。肝经湿热加金钱草15 g、大青叶15 g、白花蛇舌草30 g；肝气郁结加延胡索10 g、郁金15 g、枳壳10 g；湿热壅盛加薏苡仁30 g、黄连10 g、茜草15 g；瘀血阻络加桃仁10 g、红花10 g、丹参15 g；脾肾虚甚加黄芪30 g、党参15 g、芡实15 g。日1剂，由本院煎药室煎制取汁150 mL，分早、晚2次温服。

1.3.3 疗程 2组均治疗6个月。

1.4 观察指标及方法 观察2组治疗前后实验室指标变化。①取患者全血，应用生化分析仪(AVS811型，美国贝克曼库尔特公司)检测肝功能，采用溴甲酚绿法检测白蛋白(Alb)，双缩脲法检测总蛋白(TP)，试剂盒均购自美康生物科技股份有限公司；丙氨酸底物法检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)，速率法检测天冬氨酸氨基转移酶(AST)，试剂盒均购自廊坊恒益生物技术有限公司。②取患者血清，应用生化分析仪(AVS811型，美国贝克曼库尔特公司)，采用速率散射比浊法检测补体(C)3、C4，试剂盒购自美康生物科技股份有限公司。③取患者血清，应用荧光定量聚合酶链式反应(PCR)仪(ABI7500型，湖南圣湘生物科技股份有限公司)，采用荧光PCR检测HBV-DNA，试剂盒购自湖南圣湘生物科技股份有限公司。④取患者24 h尿液，应用全自动尿生化分析仪(Palio300-59型，德国KOBOLD公司)，采用邻苯三酚红法检测24 h尿蛋白定量，试剂盒购自北京百奥泰康生物技术有限公司。

1.5 疗效标准 临床痊愈：主要症状、体征消失或基本消失，尿蛋白转阴，血清肝功能、血脂基本正常；显效：主要症状、体征明显改善，血清肝功能、血脂明显好转；有效：主要症状、体征明显好转，肝功能、血脂与治疗前比较有改善；无效：主要症状、体征、实验室检查无明显改善，甚或加重[3]。总有效率=(临床痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组一般情况 对照组35例，治疗过程中血肌酐(Cr)>172 μmol/L脱落3例，ALT、AST较治疗前升高3倍以上脱落2例，发生重症肺炎脱落1例；治疗组30例无脱落。

2.2 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.3 2组治疗前后肝功能指标比较 见表2。

治疗组(n=30)治疗前治疗后对照组(n=29)治疗前治疗后Alb(g/L)28.81±6.0736.80±5.38∗△29.32±7.4633.52±5.46∗TP(g/L)46.86±6.4955.32±5.52∗△47.34±5.1251.79±6.29∗ALT(U/L)76.58±27.8638.86±13.83∗△77.16±26.5452.34±18.35∗AST(U/L)81.62±30.2439.83±17.95∗△85.23±31.4348.74±19.30∗

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见，2组治疗后Alb、TP均较本组治疗前升高(P<0.05)，ALT、AST均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组治疗后Alb、TP均高于对照组(P<0.05)，ALT、AST均低于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后C3、C4比较 见表3。

治疗组(n=30)治疗前治疗后对照组(n=29)治疗前治疗后C30.43±0.161.16±0.34∗△0.45±0.130.96±0.20∗C40.07±0.060.22±0.05∗△0.06±0.050.19±0.07∗

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表3可见，2组治疗后C3、C4均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组升高更明显(P<0.05)。

2.5 2组治疗前后HBV-DNA比较 治疗组30例，治疗前HBV-DNA(4.6±4.3)×106U/mL，治疗后HBV-DNA(0.004±0.002)×106U/mL；对照组29例，治疗前HBV-DNA(4.5±4.3)×106U/mL，治疗后HBV-DNA(0.008±0.002)×106U/mL。2组治疗后HBV-DNA均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.6 2组治疗前后24 h尿蛋白定量比较 治疗组30例，治疗前24 h尿蛋白定量(4 840±2 160) mg，治疗后24 h尿蛋白定量(1 960±1 260) mg；对照组29例，治疗前24 h尿蛋白定量(4 750±2 280) mg，治疗后24 h尿蛋白定量(2 560±1 150) mg。2组治疗后24 h尿蛋白定量均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

3 讨 论

1971年Combes团队首次报道1例患者因输血诱发肝炎，并继发肾病综合征，之后医学界便开展了对HBV-GN的广泛研究[4]。HBV-GN是指HBV感染机体后，直接或间接侵袭肾组织，或以免疫复合物的形式损伤肾单位，进而引起的肾小球肾炎。现代医学研究认为，HBV-GN的发病机制可能与HBV直接感染肾脏、免疫复合物的介导、补体系统激活等密切相关。补体是一种由巨噬细胞和肝细胞分泌的具有酶活性的糖蛋白，分布于组织液、血清和细胞膜表面。肝脏是合成补体的主要器官，肝脏病变与补体含量改变一致。生理情况下，补体攻击外来病原、清除免疫复合物；病理情况下，异常活化的补体会反作用于自身，导致炎性反应及组织损伤[5-6]。补体激活途径包括经典激活途径、植物凝集素途径和旁路途径，3条途径共同作用于C3，可见C3是具有代表性的补体，故检测其在血清的含量可在一定程度上反映补体系统的活化情况。HBV-GN属于免疫性疾病，免疫复合物沉积在肾小球，机体的免疫功能处于紊乱状态，而作为免疫系统重要组成部分的补体参加了多种肾脏疾病的发展过程[7-8]。为维持机体的防御功能和稳态，补体各个成分的一系列酶促反应按固定次序发生，自身免疫因子激活，进而促进了补体系统消耗。补体成分的消耗导致肝脏对HBV的清除能力明显不足，从而持续性促进了HBV对肝、肾等脏器的损伤。C3、C4的缺失导致患者T淋巴细胞功能下降，可引起感染、肿瘤、免疫缺陷等疾病发展。自身免疫性因子的激活还能增加肝、肾间质细胞损伤，促进间质成分的代偿性纤维化过程。有报道指出，C3、C4水平与HBV-DNA、24 h尿蛋白定量均呈负相关，可见补体系统的激活参与了HBV-GN发生发展过程，并与疾病严重程度相关，故C3、C4可作为HBV-GN的临床疗效评价指标[9-10]。本研究结果显示，2组治疗后C3、C4水平均较本组治疗前升高(P<0.05)，且治疗组升高更明显(P<0.05)。可见血清C3、C4可直接反映机体补体系统功能状态，推测肝肾宁可能通过干预补体系统，调节机体免疫功能，进而达到延缓或治疗疾病目的。

HBV-GN属中医学胁痛、黄疸、水肿、腰痛、尿浊等范畴，病因主要为感染湿热疫毒，情志郁结，饮食不洁，或先天禀赋不足，脾胃亏虚，日久肝肾阴虚，病变涉及肝、脾、肾。HBV-GN初期以标实为主，实邪以肝郁、疫毒、湿热、瘀血为主。后期为正虚邪伏，正虚包括久病、失治误治的脾肾两亏[11-13]。治则为补脾益肾，疏肝解毒，化瘀利湿。首先清除湿热浊毒，活血化瘀贯穿始终，尤当注重益气扶正健脾治本[14-15]。本研究肝肾宁方中茯苓、白术健脾补肾，利水渗湿，补而不助邪，利而不伤正；山茱萸、杜仲滋补肝肾，益精气，坚筋骨，以上4味共为君药，共奏补脾益肾之功。茵陈解毒退黄，柴胡条达肝气，疏肝解郁，当归补血活血，血行则气行，共为臣药。栀子、大黄清热，使湿热毒邪从大便而去，土茯苓除湿解毒，共为佐药，佐制君药滋腻内生湿热浊毒。全方标本兼顾，以补脾益肾、疏肝解毒、化瘀利湿为法，使湿热郁毒有去路，且不伤正气。现代药理研究表明，茵陈、大黄、栀子有抗病毒作用，不仅保护肝脏，改善其纤维化，还可提高T淋巴细胞活性，参与机体免疫调节[16]。柴胡皂苷可增强肝脏解毒能力，柴胡多糖提高机体免疫功能[17]。茯苓、白术抗凝，改善肝、肾微循环，预防纤维化[18]。土茯苓改善血液循环，清除氧自由基和有害物质，缓解血管内皮损伤[19]。本研究结果显示，治疗组临床疗效优于对照组(P<0.05)。

HBV-GN主要表现为肝肾损伤，可伴转氨酶升高，HBV-DNA大量复制，肾损害主要为肾病综合征，表现为大量蛋白尿、低蛋白血症等[15]。本研究结果表明，治疗后2组HBV-DNA、ALT、AST均降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)，2组Alb、TP均升高(P<0.05)，且治疗组升高更明显(P<0.05)，说明肝肾宁既能抑制HBV复制，又能达到保护肝功能的目的。治疗组治疗后24 h尿蛋白定量低于对照组(P<0.05)，说明肝肾宁能抑制尿蛋白漏出，达到提高血浆蛋白的目的。

另外，对照组予抗病毒及免疫抑制等治疗后，出现转氨酶升高2例，急性肾衰竭3例，重症肺部感染1例，而治疗组未出现明显副作用，可见中药辨证治疗在增效减毒方面存在优势。

综上所述，在西医常规治疗基础上加用肝肾宁治疗HBV-GN临床疗效显著，可改善肝功能，提高机体免疫，清除免疫复合物，减少激素及免疫抑制剂的副作用，延缓疾病进展。但由于本研究观察例数少，观察时间较短，其安全性、有效性仍待进一步大样本、多中心的对照研究来检验。