补中固本益胃方联合化疗治疗中晚期胃癌术后临床研究※

王丹丹 张 科

(河北省唐山市中医医院普外科，河北 唐山 063000)

胃癌是临床上常见的恶性肿瘤之一，其发病率高、恶性程度高，手术是其首选的治疗方法，临床预后主要取决于手术时患者的临床病理分期，因此早期诊断及治疗对于胃癌预后具有重要意义[1]。但由于胃癌起病隐匿，早期缺乏特异性症状，有研究显示我国早期胃癌手术率不足10%，多数患者确诊时多已处于中晚期，单纯手术治疗效果不佳[2]。近年来，化疗技术的发展和应用极大地提高了恶性肿瘤的治疗效果，但化疗副作用大,且肿瘤细胞可产生耐药性，极大地影响了化疗的效果[3]。2015-01—2017-06，我们采用补中固本益胃方联合化疗治疗中晚期胃癌术后患者50例，并与单纯化疗治疗50例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部100例均为我院普外科胃癌术后住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组50例，男29例，女21例；年龄39～67岁，平均(54.22±11.34)岁；术式：全胃切除术30例，远端胃切除术20例；肿瘤部位：贲门20例，胃底6例，胃体8例，胃窦11例，幽门5例；TNM分期[4]：Ⅱb期6例，Ⅲa期20例，Ⅲb期21例，Ⅳ期3例。对照组50例，男28例，女22例；年龄36～65岁，平均(53.68±9.34)岁；术式：全胃切除术32例，远端胃切除术18例；肿瘤部位：贲门21例，胃底7例，胃体6例，胃窦12例，幽门4例；TNM分期：Ⅱb期8例，Ⅲa期19例，Ⅲb期21例，Ⅳ期2例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 参照《胃癌诊疗规范(2011年版)》[4]中胃癌的诊断标准，且术后均经病理学检查确诊。

1.2.2 纳入标准 符合上述诊断标准；首次患病，Karnofsky功能状态评分(KPS)[5]>60分，预估生存期≥3个月；无化疗禁忌；患者及家属知情同意并自愿参加本研究，签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 继发性胃癌或合并有肠癌、肺癌等其他恶性肿瘤者；术前曾接受其他辅助化疗、放疗及介入治疗者；合并有心、肝、肾等器官功能障碍者；免疫功能低下，治疗中需联合免疫调节剂治疗者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予以术后常规化疗。按照美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐的FOLFOX方案进行化疗[6]。注射用奥沙利铂(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337)85 mg/m2加入5%葡萄糖注射液250 mL中，静脉滴注2 h，第1 d；注射用亚叶酸钙(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022391)200 mg/m2加入0.9%氯化钠注射液250 mL中，静脉滴注2 h，第1～2 d；注射用氟尿嘧啶(哈尔滨三联药业股份有限公司，国药准字H20050331)400 mg/m2加入5%葡萄糖注射液250 mL中，静脉滴注不少于6～8 h，第1～2 d。每3周重复1次，至少持续化疗4个周期。

1.3.2 治疗组 在对照组的基础上联合补中固本益胃方治疗。药物组成：炒白术9 g，人参3 g，黄芪9 g，茯苓6 g，陈皮3 g，川芎6 g，当归6 g，浙贝母6 g，香附6 g，炒白芍6 g，柴胡3 g，砂仁3 g，桔梗3 g，木香3 g，甘草3 g，生姜3片，大枣2枚。日1剂，水煎取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 疗程 2组均治疗4个月后统计疗效。

1.4 观察指标及方法 观察2组治疗后临床症状、体征改善情况并评价疗效。比较2组治疗后机体功能状态改善情况，根据KPS评分变化情况评价，较治疗前提高>10分为改善，提高或下降在10分之间为稳定，下降>10分为恶化。比较2组治疗前后免疫功能变化情况，以T淋巴细胞亚群作为评价指标，包括CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+，采用美国贝克曼库尔特公司的EPICS XL流式细胞仪进行检测。比较2组治疗前后糖类抗原(CA)19-9、癌胚抗原(CEA)及骨膜蛋白(Periostin)水平变化情况，均采用酶联免疫吸附法进行检测，相关试剂盒由江苏宝莱生物科技有限公司提供。比较2组治疗期间不良反应发生情况，包括骨髓抑制、肝肾功能异常、胃肠道反应及白细胞计数减少，并参照世界卫生组织(WHO)的不良反应分级标准[7]，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。2组治疗结束后均随访12个月，比较随访6、12个月时患者生存率情况。

1.5 疗效标准 参照WHO肿瘤疗效评价标准进行评价[7]。完全缓解(CR):症状、体征消失，肿瘤负荷减少≥70%，至少持续4周;部分缓解(PR):症状、体征有所改善，肿瘤负荷减少≥50%，<70%，保持4周以上;稳定(SD):症状、体征无明显改变，肿瘤负荷减少<50%或增大<25%;进展(PD):症状、体征加重，肿瘤负荷增大≥25%，或发现新病灶。以CR+PR计算总有效。

2 结 果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗后机体功能状态改善情况比较 见表2。

表2 2组治疗后机体功能状态改善情况比较 例(%)

与对照组比较，*P<0.05

由表2可见，2组治疗后机体功能状态改善率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组改善率高于对照组。

2.3 2组治疗前后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平变化情况比较 见表3。

治疗组(n=50)治疗前治疗后对照组(n=50)治疗前治疗后CD3+0.56±0.080.59±0.05∗△0.54±0.090.48±0.06∗CD4+0.33±0.050.36±0.04∗△0.33±0.050.32±0.05∗CD8+0.22±0.050.21±0.030.24±0.040.20±0.05CD4+/CD8+1.52±0.621.69±0.38∗△1.47±0.481.33±3.16∗

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表3可见，2组治疗后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组均明显升高，对照组均明显下降。治疗组治疗后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组各指标水平均高于对照组。

2.4 2组治疗前后CA19-9、CEA及Periostin水平变化比较 见表4。

治疗组(n=50)治疗前治疗后对照组(n=50)治疗前治疗后CA19-9(U/mL)127.07±25.9167.85±26.06∗△132.87±28.65109.61±33.02∗CEA(μg/L)63.68±17.2826.26±10.32∗△65.18±20.4643.46±11.80∗Periostin(μg/L)55.32±4.5730.51±6.74∗△52.65±7.2141.33±7.96∗

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表4可见，2组治疗后CA19-9、CEA及Periostin水平与本组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)，均降低。治疗组治疗后CA19-9、CEA及Periostin水平与对照组治疗后比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组CA19-9、CEA及Periostin水平均低于对照组。

2.5 2组治疗期间不良反应发生情况比较 见表5。

表5 2组治疗期间不良反应发生情况比较 例

表5数据经秩和检验，2组治疗期间骨髓抑制、肝肾功能异常、胃肠道反应及白细胞计数减少发生情况比较差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组均低于对照组。

2.6 2组随访6、12个月生存率比较 见表6。

表6 2组随访6、12个月生存率比较 例(%)

与对照组比较，*P<0.05

由表6可见，2组随访6个月时生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)，但2组随访12个月时生存率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组生存率高于对照组。

3 讨 论

胃癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，致死率极高，据WHO相关统计，中晚期胃癌患者的5年生存率不足20%[8]。胃癌的发病机制较为复杂，目前还尚未完全阐明，多数研究认为与饮食、胃部良性疾病、幽门螺杆菌感染、遗传、免疫、心理及环境等因素有关[9-10]。外科手术治疗可显著提高早期胃癌患者的生存率，但大部分患者明确诊断时已多属于中晚期，丧失了最佳治疗时期，因此要想提高患者术后生存率，除了早诊断、早治疗外，加强术后综合治疗也十分重要。辅助化疗是胃癌术后首选治疗方法，可杀灭术后微病灶和脱落的癌细胞，预防术后肿瘤细胞转移或复发，还可减少肿瘤负荷，缓解由肿瘤细胞直接诱导的免疫抑制，有利于患者免疫功能的恢复，对改善患者生活质量具有重要意义[11]。机体的免疫状态与肿瘤的发生、发展、预后密切相关，化疗药物并不能全部杀灭肿瘤细胞，彻底清除残余的肿瘤细胞必须借助机体内在的抗肿瘤免疫能力，而化疗对免疫系统的影响具有双重性，早期会导致一定程度的免疫抑制，随着化疗周期的增加可逐渐恢复[12]。此外，化疗药物大多具有细胞毒性，在抑制肿瘤细胞生长的同时,也会杀伤正常细胞，导致的骨髓抑制、肝肾功能异常、胃肠道反应及白细胞计数减少等不良反应，也使患者免疫功能下降。KPS评分是对患者机体功能状态的评估，得分越高说明健康状况越好，越能忍受治疗给身体带来的副作用影响[13]。T淋巴细胞是机体内重要的免疫效应细胞，由不同亚群组成，其中CD3+是成熟T淋巴细胞的表面标志，仅存在于T淋巴细胞表面；CD4+是辅助性T淋巴细胞表面标志，其主要功能是增强吞噬细胞介导的抗感染作用和增强B淋巴细胞介导的体液免疫应答；CD8+是细胞毒性T淋巴细胞表面标志，其主要功能是特异性直接杀伤靶细胞[14]。机体维持正常的免疫功能状态有赖于T淋巴细胞亚群比例的稳定，尤其是CD4+/CD8+比值的相对稳定，其比值降低是机体免疫功能下降的重要标志[14]。

肿瘤标记物是指由肿瘤细胞产生或释放的一类物质，其水平的变化对肿瘤的早期诊断及评估预后具有重要临床意义。CA19-9又称胃肠癌相关抗原，是一种高分子量黏蛋白上的糖类位点，与腺癌高度相关，主要表达于胰腺癌、胆囊癌、结肠癌、胃癌等，其对消化系统恶性肿瘤的诊断优于其他肿瘤标志物[15]。CEA是一种糖蛋白，在成人胰腺、肠道、卵巢等有少量表达，是目前消化道恶性肿瘤、乳腺癌等多种肿瘤诊断和预后评估常用的肿瘤标志物，是非特异性肿瘤标志物，常与其他肿瘤标志物联合检测[16]。Periostin是一种具有多种功能的分泌细胞黏附蛋白，已知其在骨、心血管、肾脏、损伤的肌肉、呼吸系统中均有重要作用[17-18]。近年来研究证实，Periostin也在多种肿瘤中表达上调，可促进肿瘤细胞形成，增强其存活、迁移、侵袭、转移能力，与肿瘤的恶性程度、转移及预后密切相关[19]。Periostin蛋白在胃癌组织中表达的阳性率明显高于正常胃黏膜组织，表达量是胃良性病变组织细胞的2.5～4倍，且一定程度上与病情呈正比，TNM分期越高Periostin表达水平就越高，是胃癌患者术后预后不良的独立影响因素，对预测胃癌发生、病变程度具有重要参考价值[20-21]。此外，肿瘤细胞耐药性是化疗失败的主要原因之一，而Periostin可通过抑制线粒体依赖性凋亡途径、激活丝氨酸-苏氨酸激酶(Akt)通路抑制p53表达等机制降低胃癌患者对化疗药物的敏感性[22-23]。

胃癌属中医学胃反、积聚、伏梁、胃脘痛等范畴，为本虚标实之证。李东垣《脾胃论》云：“百病皆由脾胃衰而生。”“若胃气之本弱，饮食自倍，则脾胃之气既伤，而元气亦不能充，而诸病之所由生也”。《灵枢·四时气》亦曰：“饮食不下，膈塞不通，邪在胃脘。”饮食不节，嗜食肥甘厚味，或情志不遂，肝气郁滞，或久患胃病，他病迁延，伤及脾胃，脾胃运化失职，导致水湿停滞，痰湿内生，气滞痰凝，血行瘀滞，加之外来毒邪侵袭，痰、瘀、毒相互胶结于胃脘部，日积月累成块，发为胃癌。李中梓《医宗必读·积聚》言:“积之成者，正气不足，而后邪气踞之。”故脾胃虚弱，气血不足为胃癌病机之根本。胃癌发展至晚期，胃气衰败，气血阴阳俱虚，手术、化疗可减瘤而去邪，但无法改善患者脾胃虚弱的状态，且手术、化疗均可伤阴耗气，加重脾胃亏虚、气血不足的症状。故我们对胃癌术后化疗患者联合补中固本益胃方治疗，方中黄芪益气补中；人参大补元气，养血生津，治阴阳不足，补益气血；白术、茯苓健脾渗湿；陈皮、浙贝母、桔梗理气健脾，化痰散结；香附、柴胡、木香疏肝健脾，理气止痛；白芍养血敛阴，平肝止痛；川芎、当归活血化瘀，行气止痛；砂仁化湿醒脾，行气温中；生姜开胃健脾，和胃止呕；大枣补中益气，养血安神；甘草调和诸药。诸药合用，共奏健脾和胃、扶正固本、益气活血、养血生津的功效。现代药理研究表明，补中益气活血类中药可明显增强肿瘤模型小鼠自然杀伤细胞活性、腹腔巨噬细胞吞噬能力，对肿瘤细胞生长有明显抑制作用[24]。

本研究结果显示，治疗组治疗后总有效率及机体功能改善率均明显高于对照组(P<0.05)，治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于对照组(P<0.05)，CA19-9、CEA及Periostin水平均低于对照组(P<0.05)，骨髓抑制、肝肾功能异常、胃肠道反应及白细胞计数减少发生情况均少于对照组(P<0.05)，12个月生存率明显高于对照组(P<0.05)。提示补中固本益胃方联合化疗治疗中晚期胃癌术后患者临床疗效确切，可明显改善患者机体功能状态，提高免疫功能，改善机体内环境，降低CEA、CA19-9及Periostin水平，减少药物不良反应，提高远期生存率，值得临床借鉴参考。