生物制剂对类风湿关节炎患者血清白细胞介素-2与肿瘤坏死因子-α及白细胞介素-13表达的影响

田伟，郭晖

1罗氏诊断产品（上海）有限公司 （北京 100738）；2安徽蚌埠医学院第一附属医院 （安徽蚌埠 233000）

类风湿关节炎（rheumatoidarthritis，RA）为自身免疫性疾病，患者以晨僵、关节疼痛及肿胀等为主要表现，好发于中年女性［1］。RA致残率较高，若未能及时诊治将导致患者出现关节畸形或不同程度的残疾，甲氨蝶呤等作为RA治疗中的常规药物，虽可缓解患者的临床症状，但总体治疗效果欠佳［2］。重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（recombinanthumantumornecrosisfactorreceptor-Fcfusionprotein，rhTNFR：Fc）属于使用较为广泛的生物制剂，可对Th1细胞分泌肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）等炎性细胞因子进行抑制，达到缓解症状的目的［3］。本研究旨在探讨rhTNFR：Fc治疗对RA患者血清白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、TNF-α及白细胞介素-13（interleukin-13，IL-13）表达的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1—12月院内治疗的RA患者86例，按随机数字表法分为两组，各43例。试验组男6例，女37例；年龄32～67岁，平均（41.68±3.19）岁；病程2～10年，平均（4.83±1.26）年。对照组男7例，女36例；年龄29～68岁，平均（41.73±3.22）岁；病程2～11年，平均（4.80±1.24）年。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会审核批准。纳入标准：（1）经临床症状、实验室检查确诊；（2）未合并其他免疫性系统疾病，如红斑狼疮、硬皮病等； （3）签署知情同意书。排除标准：（1）无法耐受甲氨蝶呤、rhTNFR：Fc治疗的患者； （2）肝、肾功能损伤严重的患者；（3）患有精神疾病，无法积极配合临床诊治的患者。

1.2 方法

对照组接受甲氨蝶呤（浙江大为药业有限公司，国药准字H20153288）治疗，10mg/次，1次/周。

试验组在对照组基础上接受皮下注射rhTNFR：Fc［三生国健药业（上海）股份有限公司，国药准字S20050058］治疗，50mg/次，1次/周。

入选患者连续治疗6个月。

1.3 临床评价

（1）临床疗效：依据症状缓解情况评估，其中关节肿胀、疼痛及晨僵症状消失为显效；关节肿胀、疼痛及晨僵症状改善为有效；未达到有效标准为无效；治疗有效率＝（显效例数+有效例数）/总例数×100%。（2）IL-2、TNF-α及IL-13水平：治疗前、治疗6个月后采集两组空腹静脉血，通过酶联免疫吸附试验法测定，美国RayBio生物公司提供检测试剂盒。（3）不良反应：恶心/呕吐。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 临床疗效

试验组治疗有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 IL-2、TNF-α及IL-13水平

治疗前，两组IL-2、TNF-α及IL-13水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组IL-2、TNF-α及IL-13水平均低于治疗前，且试验组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组IL-2、TNF-α及IL-13水平比较（pg/ml，±s）

表2 两组IL-2、TNF-α及IL-13水平比较（pg/ml，±s）

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与对照组治疗后比较，bP＜0.05

组别 例数 IL-2 TNF-α IL-13对照组43 治疗前 543.97±259.12 65.16±5.24 7.41±2.36 治疗后 429.84±97.51a 12.72±3.74a 6.13±1.87a试验组 43 治疗前 544.16±261.07 64.97±5.20 7.37±3.01 治疗后 312.54±84.43ab 6.82±2.07ab 4.86±1.52 ab

2.3 不良反应

治疗期间仅对照组出现恶心/呕吐1例，未经对症处理自行恢复。

3 讨论

RA作为常见的炎症性疾病，以多关节进行性骨破坏、持续滑膜炎为特点，是患者残疾、劳动力丧失的主要原因。目前RA发病机制仍未完全明晰，但临床上普遍认为细胞因子分泌失调为RA发生的关键因素［4］。甲氨蝶呤属于慢作用抗风湿药，利于对细胞内多巴胺合成进行抑制，促使细胞释放腺苷，进而阻止关节破坏，抑制炎症反应，但该药药效持久性一般，治疗后极易反复发作，临床应用局限［5］。

rhTNFR：Fc属于一种利用重组DNA技术生产的生物制剂，可对TNF-α与受体结合进行抑制，降低TNF-α生物活性，进而达到缓解关节炎症状的效果［6］。本研究结果显示，试验组治疗有效率高于对照组（P＜0.05），治疗后IL-2、TNF-α及IL-13水平低于对照组（P＜0.05），两组均未见严重不良反应，可见，于常规药物治疗基础上，辅以rhTNFR：Fc治疗有助于加快临床症状缓解，下调炎症介质水平，抑制身体炎症反应，进而有助于缓解病情，且临床使用安全性较高。

炎性细胞因子在RA发生、发展中发挥重要作用，其中TNF-α属于促炎因子，将导致炎性细胞活化、聚集，诱导其他炎症介质释放，加重炎症反应；IL-2由活化的Th1细胞分泌，利于诱导淋巴细胞增生、T细胞增殖，诱发局部炎症反应；IL-13由Th2细胞产生，将促使嗜酸性粒细胞激活，抑制细胞因子产生。本研究中，RA患者治疗前IL-13水平较高，可能由于RA患者中抗炎因子、促炎因子呈高表达，特别针对活动期RA患者而言，促炎因子TNF-α、IL-2将刺激IL-13表达［7］。余素君等［8］研究证实，辅以rhTNFR：Fc治疗RA患者利于临床症状的缓解，炎症介质水平的降低，本研究结果与其研究结果相似。本研究也存在一定局限性：（1）纳入样本量较少；（2）观察时间较短，需后续扩大样本量并进行长期研究以进一步证实rhTNFR：Fc在RA患者治疗中的价值。

综上所述，RA患者接受rhTNFR：Fc治疗有助于下调血清IL-2、TNF-α及IL-13水平，抑制炎症反应，提升RA治疗效果，且药物不良反应较少。