局部晚期肺鳞癌患者接受三种不同方式放化疗的生存分析和预后影响因素分析

袁婕，张伟，王捷忠

(1. 福建卫生职业技术学院，福建 福州 350101；2. 福建省肿瘤医院，福建医科大学附属肿瘤医院，福建 福州 350014)

肺癌是占据我国发病率和死亡率第一位的肿瘤[1]，非小细胞肺癌是肺癌最常见的类型，其病理类型主要包括鳞癌和腺癌。随着基因检测技术的进步和靶向治疗的发展，肺腺癌的疗效和预后取得了长足的进步，但对于肺鳞癌来说，由于缺乏特异性的基因突变和相关靶向治疗，仍以传统的治疗方式为主。对于不能手术的局部晚期肺鳞癌患者，放化疗是主要的治疗方式。目前临床上肺鳞癌根治性放化疗主要包括三种方式：序贯放化疗、同步放化疗、诱导化疗+同步放化疗。本文旨在对接受三种不同方式放化疗患者进行生存分析，并分析局部晚期肺鳞癌放化疗的预后影响因素，以期对局部晚期肺鳞癌患者的放化疗治疗方案的优化有所帮助。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选择2014年1月—2018年5月就诊于福建省肿瘤医院放疗科的95例局部晚期肺鳞癌患者为研究对象，所有患者均有明确的病理诊断：鳞癌，完善检查后根据国际肺癌协会IASLC 2009年第七版分期为Ⅲa期～Ⅲb期。95例患者均无法手术或拒绝手术治疗，有根治性放化疗指征，无放化疗禁忌证，均接受了至少3周期紫杉类+铂类的双药化疗和根治性放疗。纳入了性别、年龄、TNM分期、是否吸烟、化疗周期数、放疗剂量、治疗前是否合并阻塞性肺炎和肺气肿、是否有锁骨区淋巴结转移、治疗后是否发生放射性肺炎等多项分析因素。患者具体信息如下：95例患者中男87例，女8例；年龄范围42～78岁，平均59岁；国际肺癌分期T1～T4分别12例、25例、19例、39例；N分期0～3分别2例、4例、53例、36例；7例接受了3周期化疗、83例接受了4周期化疗、5例接受了5周期化疗；治疗前44例患者合并阻塞性肺炎，51例无阻塞性肺炎；治疗前23例患者合并肺气肿，72例患者无肺气肿；治疗前31例患者合并锁骨上淋巴结转移；放疗剂量根据LQ线性模型公式换算为生物效应剂量(BED)后，BED≤70 Gy的患者22例，70 Gy80 Gy患者10例；放疗后根据CTC4.0标准对放射性肺炎进行分级，其中1级放射性肺炎3例，2级20例，3级17例，55例患者未发生放射性肺炎。

1.2 方法 95例无法手术或拒绝手术的局部晚期肺鳞癌患者分别接受序贯放化疗、同步放化疗、诱导化疗+同步放化疗。序贯放化疗组34例患者在完成4周期紫杉类+铂类的双药方案化疗后开始调强放疗；同步放化疗组35例患者紫杉类+铂类的双药方案化疗与调强放疗同时开始；诱导化疗+同步放化疗组26例患者先行紫杉类+铂类的双药方案化疗2周期后再行同步放化疗。所有患者的放疗均采用调强放射治疗，以6 mV高能X线照射，以CT所见肺部病灶及淋巴结转移灶为放疗靶区总靶向体积(GTV)，GTV外扩5 mm为GTV-P，处方剂量95%等剂量线包括计划靶体积(PTV)。为了便于比较，所有放疗剂量均根据LQ线性模型公式换算为生物效应剂量BED。治疗后进行长期随访，随访终点为患者死亡，随访的截止日期为2019年11月20日。根据随访结果统计各组患者的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。对所有患者总生存时间的影响因素进行多因素分析。

1.3 统计学方法 统计分析采用PASW 18.0统计学软件，PFS和OS的计算从确诊日期开始，到随访终点或随访截止日期为止，以月为单位，采用Kaplan-Meier法对各组的PFS和OS进行生存分析，应用logrank检验法比较组间差异。应用Cox回归模型对影响患者预后的因素进行多因素分析。

2 结果

2.1 不同放化疗患者生存期比较 95例患者的中位生存期为22个月，其1年生存率为88.42%，2年生存率为45.26%，3年生存率为15.79%，5年生存率为4.21%。所有患者的中位PFS为13个月。统计结果及生存曲线提示三组在PFS和OS上差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1、表2、图1。

表1 三组不同方式放化疗患者OS

注：表内数据以中位数(估计±标准误)表示。

表2 三组不同方式放化疗患者PFS

注：表内数据以中位数(估计±标准误)表示。

图1 三组不同方式放化疗患者OS和PFS生存曲线

2.2 局部晚期肺鳞癌患者预后影响因素分析 将性别、年龄、TNM分期、是否吸烟、化疗周期数、放疗剂量、治疗前是否合并阻塞性肺炎和肺气肿、是否有锁骨区淋巴结转移、治疗后是否发生放射性肺炎、放化疗方式等11项可能影响预后的因素进行单因素分析，结果如表3所示，根据单因素分析结果，将与预后相关性较明显的6项因素性别、放疗剂量、是否吸烟、化疗周期数、阻塞性肺炎、锁骨区淋巴结转移通过Cox回归模型进行多因素分析。多因素分析结果如表4所示，结果显示是否吸烟(P=0.002)、性别(P=0.045)、化疗周期数(P=0.034)及放疗剂量(P=0.024)是影响预后的因素。

3 讨论

肺癌的发生是一项多因素、多阶段的复杂过程，其中吸烟是公认的危险因素。2015年国内发表的一项多地区的前瞻性队列研究中显示男性吸烟患者肺癌发病风险明显升高，其中非腺癌的发病风险(RR=5.83，95%CI：5.02-6.77)显著高于腺癌(RR=1.78，95%CI：1.36-2.34)[2]。吸烟除了是诱发肺癌的危险因素外，也是影响预后的重要因素，在我们的研究中可以看到，经过多因素分析，性别和吸烟都是影响预后的因素，这与国内外的研究结果是一致的。国内一项对246例非小细胞肺癌的预后影响因素分析的研究认为性别、是否吸烟以及疾病分期和是否手术是影响非小细胞肺癌预后的独立因素[3]。另一项针对肺癌预后分析的研究也指出性别在肺癌预后中表现出差异[4]。国外研究者对非小细胞肺癌预后因素分析结果也显示性别是影响预后的因素之一[5-6]。

对于不能手术和拒绝手术的局部晚期非小细胞肺癌患者的治疗，放化疗综合治疗要显著好于单纯放疗，早在1990年Dillman RO等[7]的研究就表明化疗后序贯放疗对比单纯放疗能显著提高Ⅲ期非小细胞肺癌患者的中位生存时间。国外一项针对9项临床研究包括1764位患者的Meta分析结论指出同步放化疗较单纯放疗能显著提高患者的生存时间[8]。刘天成[9]研究发现同步放化疗要优于单纯放疗。国内针对非小细胞肺癌的一项研究中虽然同步放化疗表现出较序贯放化疗更好的疗效[10]，但其纳入病理类型包括了鳞癌和腺癌。近10年来，随着靶向治疗的不断进步，肺腺癌患者的疗效和预后都获得了大幅的提高，但对局部晚期鳞癌患者来说，放化疗综合治疗仍然是目前的共识，但对于放化疗的顺序一直以来存在争议。我们的研究对放化疗的顺序进行了分组，包括了目前临床上最常见的三种治疗方式，即：序贯放化疗、同步放化疗、诱导化疗+同步放化疗。Murali AN等[11]对同步放化疗和序贯放化疗研究后认为同步放化疗组的PFS和OS均优于序贯放化疗，但是同步放化疗并非适合所有患者，荷兰的一项研究结果提示408/686(59%)的局部晚期肺癌患者并不适合同步放化疗[12]。同步放化疗对于患者的基础情况有更高的要求，较为年轻和身体状况好的患者适合同步放化疗，而对于年龄大、体质弱的患者来说，序贯放化疗仍有重要的临床意义。而在我国，高龄肿瘤患者偏多，而且由于肿瘤筛查和预防相对于发达国家还存在一定不足，导致许多患者确诊时已是中晚期，体质状况普遍偏差，所以临床需要根据患者个体情况选择放化疗方式。在我们的研究中，三种不同方式放化疗的患者其OS和PFS均未表现出明显差异。对于同步放化疗与序贯放化疗来说，既往表现出明显生存差异的临床研究多为大样本、长期随访的研究，我们研究中二者无明显差异可能与我们研究的样本量不足有关。对于诱导化疗+同步放化疗来说，其与同步放化疗组的OS和PFS无明显差异，与其他研究的结果是一致的，Vokes EE等[13]报道了一项针对不可切除Ⅲ期非小细胞肺癌患者的诱导化疗+同步放化疗对比同步放化疗预后的研究，结果显示，中位OS为14个月比12个月(P=0.3)，二者差异无统计学意义。我们的研究表明三种放化疗方式未表现出明显的生存差异，所以根据患者个体情况选择合理的放化疗方式是可行的，Agarwal JP等[14]研究也认为根据患者的身体情况和分期合理安排放化疗顺序是一种合理、可靠的方式。我们的研究中多因素分析提示化疗周期数是患者预后的影响因素，我们纳入的病例中化疗周期数在3～5周期之间，患者普遍可以耐受，在治疗安全范围内更多的化疗周期数可以有生存获益。多因素分析也提示，放疗剂量是影响预后的因素，在我们的研究中为了方便不同分割剂量和照射次数的比较，将所有放疗剂量换算为生物效应剂量，结果显示更高的剂量疗效更好，但高剂量也会增加放疗不良反应出现概率，所以目前临床使用的标准放疗剂量多为60 Gy/30 F，CHARTWEL研究[15]和RTOG 0617研究[16]均指出标准放疗剂量的中位PFS优于更高剂量，但随着放疗技术的发展和进步，更多个体化的放疗方案值得探讨[17]。

表3 95例局部晚期鳞癌患者预后影响因素单因素分析

表4 95例局部晚期鳞癌患者预后影响因素多因素分析

综上所述，接受三种不同放化疗方式治疗的局部晚期肺鳞癌患者的生存时间无明显差异，可根据患者的身体情况和分期制定合理的放化疗方案。吸烟、性别、化疗周期数和放疗剂量是影响局部晚期肺鳞癌患者的预后因素。