PERK通路与疾病关系的研究进展

徐晨阳，覃月秋，宋嗣恩，杨复锵，王统华，黄俊玲

(1. 右江民族医学院研究生学院，广西 百色 533000；2. 右江民族医学院附属医院消化内科，广西 百色 533000)

内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)及其介导的未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)在细胞对外界刺激的反应中发挥着重要的调节作用，通过调控凋亡和自噬相关基因的表达，促进细胞的生存或死亡。蛋白激酶R样内质网激酶(protein kinase RNA-like ER kinase，PERK)是UPR的重要组成部分，是ERS时蛋白质合成的关键调节因子。短暂的PERK激活具有保护作用，然而，持续的PERK激活可能导致细胞死亡。许多疾病与PERK的过度活化有关，例如胰腺炎、糖尿病、神经退行性疾病、心肌缺血、肿瘤等。本综述主要探讨PERK信号通路及其与疾病的关系。

1 内质网应激

蛋白质在内质网(ER)内合成、折叠和修饰，例如蛋白水解加工、N-连接甲基化、二硫键形成等，然后运送至高尔基体。只有正确折叠的蛋白质才能运输到高尔基体，并能够作为分泌蛋白或膜蛋白发挥作用。当机体缺血、缺氧、缺乏营养、氧化应激、病毒感染时，ER内未成熟蛋白和错误折叠的蛋白大量滞留，引起ERS。在ERS后，细胞激活三种防御机制，统称为UPR：①在核糖体中阻止蛋白质合成；②ER分子伴侣动员修复缺陷蛋白；③消除和降解错误折叠蛋白，称为内质网相关降解(ER-associated degradation，ERAD)。哺乳动物中UPR主要由分子伴侣蛋白(binding immunoglobulin protein，Bip)和三个传感器[PERK、活化转录因子(activating transcription factor，ATF)6和肌醇酶1(inositol requiring enzyme 1，IRE1)]介导[1]，协同作用抑制mRNA翻译和激活Bip、ERAD的表达。其中PERK是UPR中最先被激活，也是最主要的信号通路蛋白[2]。

2 PERK通路及其对细胞凋亡、自噬的调控作用

PERK定位于ER膜上，是UPR的近端感受器，检测ER中未折叠蛋白的聚集。……