基于中医传承辅助平台研究名中医治疗老年肺癌与中青年肺癌用药规律异同＊

常佳婧，何院生，孙建萍

（1. 山西中医药大学护理学院 晋中 030619；2. 山西中医药大学附属医院 太原 030024）

肺癌自2000年来，其发病率及死亡率呈逐年上升趋势，目前已跃居恶性肿瘤第一位[1]。通过患病年龄分布研究发现，该病发病率与年龄呈正相关，在80 岁左右达到发病高峰期[1]。但不同年龄段的肺癌患者，其临床表现有一定差异。老年肺癌患者呈现出各脏器衰弱，脏腑功能不足的表现。中青年肺癌患者，呈现发病迅速，早期转移率高的特点[2]。由于两个年龄段肺癌患者有不同的临床特征，因此比较和分析不同年龄段肺癌患者的用药特点，对于提高临床疗效具有重要意义。近年来随着大数据时代的到来，用药规律方面的数据挖掘研究日益增多，而名老中医的经验研究更具权威性及应用性[3]。但目前，通过检索尚未发现关于老年肺癌与中青年肺癌用药规律异同的研究，也未发现全国名医针对老年肺癌的用药规律研究。因此本文分别收集了我国省级及以上名医治疗老年肺癌与中青年肺癌的文献，通过统计方法比较两者的用药规律，以期更加精准的指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 处方来源

在中国知网、万方数据知识服务平台及中文期刊服务平台中，分别收集建库至2018年12月间，名中医治疗老年和中青年肺癌的典型病案。检索方式为在平台“中医学”“中药学”及“中西医结合”类目下，通过高级检索主题词“肺癌”与“治疗”或“肺癌”与“经验”进行查找。合并相同文献后，课题组3 名相关专业成员全文人工查看，共同选择符合标准的文献。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①文献中包含治疗肺癌的典型病案，且病案包括完整的疾病发生发展过程、临床表现、诊断、辨证、治疗经过及方药；②肺癌诊断标准符合《内科学》[5]；③有明确的年龄表示；④处方医师为省级及省级以上名医；⑤方药剂型为中药内服汤剂。

排除标准：①合并其他脏器肿瘤者；②合并非肺癌并发症者；③处方为实验类、外治法类；④处方记录不完整或疗效不确切；⑤针对肺癌单一症状治疗的处方。

1.3 数据录入

依据纳排标准最终选出符合条件的处方155个。统计出患者年龄最小31岁，最大89岁。其中31岁-39岁处方8个，40岁-49岁处方20个，50岁-59岁处方47个，60 岁-69 岁41个，70 岁-79 岁32个，80 岁-89 岁7个。依据我国年龄段界定方法[4]，60 岁及以上为老年年龄划分范围。遂将60 岁-89 岁肺癌患者病案设定为老年肺癌组，包含80 例。31 岁-59 岁为中青年肺癌组，包含75例。老年组平均年龄（69.76±6.83）岁。中青年组平均（49.56±7.11）岁。

采取一人录入双人核对的方式，将以上处方录入中医传承辅助平台(V2.5)。为使药物名称规范，参照了《中华人民共和国药典》[6]进行了统一，如旱莲草统一为墨旱莲；苏梗统一为紫苏梗。为使数据精准，将炮制不同或产地不同出现功效差异的药物进行了区分，如区分了清半夏、法半夏、姜半夏；北沙参、南沙参；川贝母、浙贝母。最终老年肺癌录入中药249 种，中青年肺癌录入230 种。证型录入时结合实际情况，参照《肿瘤中医诊疗指南》[7]，对证型名称进行规范，如气滞血瘀、气血瘀滞统一为气血瘀滞；阴虚内热，肺热阴虚统一为阴虚内热。由于文献中多数为相兼证，如痰瘀蕴结，气阴两虚证。为便于研究，将两个证型分别进行了统计。最终老年肺癌录入8 种证型，中青年肺癌录入9种。

1.4 数据统计

通过中医传承辅助平台软件(V2.5)“方剂分析”模块，使用频次统计、规则分析、聚类分析等方法，分析名中医治疗老年肺癌与中青年肺癌的用药规律。

2 结果

2.1 证型分布结果比较

实证方面，中青年肺癌痰瘀蕴结、痰浊阻滞、气血瘀滞、热毒蕴结证高于老年。虚证方面，中青年气阴两虚、阴虚内热证高于老年。但肺脾气虚、肺肾两虚、肾阳亏虚证低于老年。见表1。

表1 老年与中青年肺癌证型分布结果比较表

2.2 药物频次结果比较

通过药物频次统计，得到老年肺癌与中青年肺癌频次最高的前11 位的药物（见表2）。由表2 可见，两年龄段所用药物基本相同，但排序不同。两年龄段共同使用的药物有甘草、黄芪、白术、浙贝母、麦冬、茯苓、白花蛇舌草、北沙参、薏苡仁、党参14 味药物。老年患者前三位药物为甘草、黄芪、白术。中青年患者前三位药物为茯苓、白术、麦冬。

表2 老年与中青年肺癌药物频次前11位比较表

2.3 药物性味、归经频次结果比较

老年肺癌与中青年肺癌在四气、五味、归经频次上比较排序均一致，四气中使用最多的为寒性，其次为温性（表3）。归经以肺、脾、胃经为主，其次为肝、心、肾经（表5）。五味中甘味药使用最多，其次为苦味。但相较而言，老年肺癌甘味药使用多于中青年，中青年肺癌苦味药多于老年（表4）。

表4 老年肺癌与中青年肺癌药物五味频次比较统计表

表5 老年肺癌与中青年肺癌药物归经频次比较统计表

表6 频度≥20的药对组合比较

2.4 药物用药模式比较

两个年龄段统计均取处方数目的20%设置支持度与置信度。老年肺癌设置支持度为“16”，置信度为“0.6”，得到由12味药物组成的药对组合29条，其中频度≥20的有14对，前三对为“黄芪，甘草”“黄芪，白术”“白术，甘草”（见表6）。中青年肺癌设置支持度为“15”，置信度为“0.6”，得到由17 味药物组成的药对组合49 条，其中频度≥20 的有11 对，前三对为“白术，茯苓”“麦冬，北沙参”“黄芪，白术”（见表6）。

2.5 药物关联规则组合分析

老年肺癌在支持度为“16”，置信度为“0.6”时进行关联规则分析，得到22 条药物配对关联规则，其中置信度≥0.7 的有10 条。频次最高的前3 位为“浙贝母，甘草”“薏苡仁，黄芪”“薏苡仁，白术”（见表7）。中青年肺癌在支持度为“15”，置信度为“0.6”时进行关联规则分析，得到47 条药物配对关联规则，其中置信度≥0.7的有32条。频次最高的前3位为“太子参，茯苓，白术”“太子参，白术，茯苓”“ 白术，薏苡仁，茯苓”（见表7）。

表7 药物关联规则组合前10位比较表

2.6 关联规则网络图

老年肺癌关联规则网络图呈现了12 味药物间的组合，药物为黄芪、甘草、白术、麦冬、茯苓、浙贝母、白花蛇舌草、北沙参、党参、桑白皮、苦杏仁、薏苡仁（见图1）。中青年肺癌关联规则网络图呈现17 味药物间的组合，为黄芪、甘草、白术、麦冬、茯苓、浙贝母、白花蛇舌草、北沙参、党参、薏苡仁、百合、生地、陈皮、山药、桔梗、半夏、太子参。（见图2）。

图1 老年肺癌药物组合关联规则网络图

图2 中青年肺癌药物组合关联规则网络图

表8 复杂系统熵聚类老年肺癌药物组合比较表

表9 复杂系统熵聚类中青年肺癌药物组合比较表

表10 无监督熵层次聚类老年肺癌新方比较表

2.7 熵聚类分析

依据软件要求，两年龄段肺癌均设置相关度为8，惩罚度为2。通过复杂系统熵聚类，老年肺癌出现17对药物核心组合ⅠⅡ（见表8），中青年肺癌出现13 对（见表9）。在此基础上，通过无监督熵层次聚类，老年肺癌统计出17个新处方（见表10，图3），中青年肺癌统计出13个（见表11，图4）。

3 讨论

3.1 药物频次分析

通过药物频次比较可见，两年龄段排名前11味的药物中有10味相同，分别为甘草、黄芪、白术、浙贝母、麦冬、茯苓、白花蛇舌草、北沙参、薏苡仁、党参。分析可知其为四君子汤加化痰、补阴、解毒药物等，体现了补气养阴、化痰解毒的治疗原则，可见气阴两虚、痰毒互结为两个年龄段肺癌的共有病机。不同的药物中老年肺癌是苦杏仁，中青年为半夏。另外，两组药物虽然药物基本相同，但治疗侧重点不同。老年患者使用频次最高的前三位药物为甘草、黄芪、白术。中青年患者为茯苓、白术、麦冬。分析可知，甘草，甘，平，可补脾益气，调和诸药。黄芪，甘，温，可补气升阳。白术，苦，甘，温，可健脾益气。3味药物均以补脾气为主，性质偏温，适用于气虚的辨证要求。中青年药物中茯苓，甘，平，可健脾利水。麦冬，甘，微寒，可养阴生津。再加健脾之白术。3 味药物可健脾益气养阴，适用于脾气不足，气阴两虚的辨证要求。在补气的基础上比老年患者更注重补阴药及化浊药的使用。用药不同的原因，主要是中青年气阴两虚证及痰瘀蕴结证较老年多，而老年肺脾气虚证较中青年多。

表11 无监督熵层次聚类中青年肺癌新方比较表

图3 老年肺癌无监督的熵层次聚类图

图4 中青年肺癌无监督的熵层次聚类图

小结：两年龄段肺癌患者共同用药规律为补气养阴、化痰解毒。不同点为老年肺癌偏重于甘温补气；中青年肺癌治疗气阴同补，补泻共用。

3.2 性味归经分析

从药物性味归经比较可见，两者之间差别不大。他们共同的特点是在四气中最多的为寒性，其次为温性。寒性药物多于温性，考虑原因为两组年龄肺癌患者均有癌毒侵犯所致的热毒表现，因此使用了解毒抗癌药。但解毒抗癌药多具寒凉特性，而寒凉药物易伤阳气[8]，如寒凉药物使用过多恐使阳气更伤。因此在使用寒凉药物的同时，亦选用了较多的温性药物来抵御其寒凉之性，以固护正气。从归经来看，两者均以肺、脾、胃经为主，其次为肝、心、肾经。可见肺癌之病除治本脏肺外，亦十分重视脾胃治疗。因“脾为后天之本”，“脾为气血生化之源”，通过补脾可提高气血生化之力，脾旺则正气旺[9]。“胃主收纳及腐熟水谷”，调胃可增强消化之力，并改善放化疗后所致恶心呕吐等胃肠道反应[10]。“肝主疏泄”“肝主藏血”从肝而治可理气调血[11]。“心主血脉”血液的运行靠心气的推动，从心而治可行血化瘀[12]。“肾为阴阳之本”“肾主纳气”，从肾而治可补肾纳气或调解阴阳[13]。由此可见肺癌发病虽在肺部，但与五脏关系均密切[14]。两者之间的不同点为：老年肺癌甘性药物使用多于中青年肺癌，而中青年肺癌苦性药物使用多于老年肺癌。由此可见，针对老年患者用药偏于甘温补虚，而中青年患者偏于苦寒泻实。分析原因，从证型频次可知，老年虚证总频次为59次，实证为47次。中青年虚证总频次为62次，实证为61次。可见老年肺癌病机虚证多于实证，中青年肺癌虚实并重，因此治疗时老年肺癌以补虚为主，中青年肺癌补虚泻实并重。

小结：两年龄段肺癌用药的共同点都以寒药为主，但亦用了较多的温性药，以平衡阴阳。因此用药以寒为主，但寒热平调。从归经来看用药以肺、脾、胃为主，兼顾五脏。不同点为：老年患者使用甘性补虚药较多，中青年患者使用苦性泻实药较多。

3.3 关联规则分析

关联规则老年肺癌前三对药物为“黄芪，甘草”“黄芪，白术”“白术，甘草”，分析可知其均为补气药的组合，说明用药侧重补气。中青年肺癌前三对为“白术，茯苓”“麦冬，北沙参”“黄芪，白术”为健脾化湿、补阴、补气的药物组合，说明老年肺癌以补气为主，中青年肺癌以补气养阴为主。此结论与药物频次分析相同。老年肺癌关联规则得出的核心处方药物为黄芪、甘草、白术、麦冬、茯苓、浙贝母、白花蛇舌草、北沙参、党参、桑白皮、苦杏仁、薏苡仁。此组合为四君子汤加补气之黄芪；养阴之麦冬、北沙参；化痰平喘之浙贝母、桑白皮、苦杏仁；健脾渗湿之薏苡仁；抗癌解毒之白花蛇舌草。四君子汤为补气的基础方。综合分析，老年肺癌用药以补气为主，兼以养阴、化痰、平喘、渗湿、解毒。中青年肺癌关联规则核心处方为黄芪、甘草、白术、麦冬、茯苓、浙贝母、白花蛇舌草、北沙参、党参、薏苡仁、百合、生地、陈皮、山药、桔梗、半夏、太子参。此药物组成为四君子汤、二陈汤、生脉饮合方加补气之黄芪、山药；补阴之北沙参、百合、生地；化痰之浙贝母、桔梗；健脾渗湿之薏苡仁；抗癌解毒之白花蛇舌草等处方。二陈汤为化痰方，生脉饮为补气养阴方。可见中青年肺癌相较于老年肺癌用药加重了补阴化痰的力量，得出中青年患者用药以补气养阴化痰为主，兼以解毒渗湿。分析原因，中青年肺癌在气阴两虚证、阴虚内热证、痰瘀蕴结证及痰浊阻滞证方面多于老年，因此使用补阴及化痰药较多。

小结：两年龄段肺癌治疗均使用了补气药。区别点为老年肺癌组方更注重补气；中青年肺癌组方补气养阴化痰同治。

3.4 新方分析

前所述频次统计及关联规则均以分析使用频率较高的药物为主。而新方分析所用的熵聚类统计方法，不以频次高低为前提，而以药物特性为要点，因此统计得出的结果与前两者不同，可以得出使用频次较低但特征属性较高的药物组合结果，可从药物类别上反应用药规律。从新方分析可见：①老年肺癌所用的理气化痰方为“陈皮，半夏，枳壳，紫苏子，芥子”。分析可知：陈皮，苦，辛，温，可理气化痰。半夏，辛，温，可燥湿化痰。枳壳，苦，辛，微寒，可理气消胀。紫苏子，辛，温，可降气化痰。芥子，辛，温，可豁痰利气。可见老年肺癌理气化痰方用药偏于辛温，以理气化痰为主。中青年肺癌为“枳壳，胆南星，紫草，延胡索，三棱”。与老年肺癌相同的药为枳壳。不同药：胆南星，苦，凉，可清热化痰。紫草，咸，寒，可凉血活血。延胡索，辛，温，可行气活血。三棱，辛，苦，可破血行气。两组用药比较，老年肺癌用药以温为主，中青年用药寒热并用，且在理气的基础上使用了化瘀药。②老年肺癌使用的养阴方为“麦冬，玉竹，北沙参，金荞麦，灵芝”“黄芪，谷芽，女贞子，山茱萸，枸杞子”；中青年为“熟地黄，山茱萸，五味子，牡丹皮，枸杞子”“麦冬，天冬，玉竹，当归，生地黄，北沙参”“麦冬，天冬，南沙参，生地黄，百合，北沙参”。相同的药物有麦冬，玉竹，北沙参，山茱萸，枸杞子，都为养阴之品。不同的药物中，老年肺癌使用的药物金荞麦，微辛，凉，可清热解毒。灵芝，甘，平，可补气平喘。谷芽，甘，温，可健脾补气。女贞子，甘，凉，可滋补肝肾。中青年肺癌不同药物中熟地黄，甘，温，可滋阴补肾。五味子，酸，温，可收敛生津。天冬，甘，寒，可养阴生津。当归，甘，温，可补血活血。生地黄，甘，寒，可清热生津。南沙参，甘，微寒，可养阴化痰。百合，甘，寒，可养阴润肺。可见两者的区别是老年肺癌在补阴的基础上加了补气之品，而中青年肺癌加了养血之品。③老年使用的消食化痰方为“神曲，前胡，山楂，麦芽，土茯苓”；中青年为“葶苈子，山楂，麦芽，川贝母，鸡内金”。相同药物为山楂，麦芽。不同药物中老年肺癌为神曲，甘，温，可健脾消食。前胡，辛，微寒，可降气化痰。土茯苓，甘，平，可除湿解毒。中青年肺癌药物中葶苈子，苦，大寒，可泻肺行水。川贝母，甘，微寒，可化痰散结。鸡内金，甘，平，可消食化石。相较而言，老年肺癌用药偏温，中青年用药偏寒。中青年肺癌较老年肺癌在消食化痰上，增加了行水、散结的药物，药力较猛。④老年使用的解毒抗癌方为“山豆根，拳参，鸡血藤，五爪龙，荷叶”；中青年为“桃仁，冬瓜仁，藕节，鱼腥草，猫爪草”。现代研究表明山豆根、鸡血藤、猫爪草、鱼腥草都具有抗肺癌作用[15-18]。具体分析老年肺癌中山豆根、拳参、五爪龙均可清热解毒。鸡血藤，苦，温，可通络除湿。荷叶苦，平，可清暑化湿。中青年方中桃仁，苦，平，可活血化瘀。冬瓜仁，甘，微寒，可清肺化痰。藕节，涩，平，可止血化瘀。鱼腥草，辛，微寒，可清热解毒。猫爪草，辛，温，可解毒散结。可见老年肺癌在解毒抗癌的基础上用了除湿药，中青年肺癌则增加了化痰散结药。

小结：老年肺癌与中青年肺癌在新方中都含侧重于理气化痰、养阴、消食化痰、解毒抗癌的方剂。不同点为：在理气化痰时，中青年肺癌较老年肺癌增加了化瘀药。在补阴时，老年肺癌为补气养阴，中青年为补血养阴。在消食化痰中，中青年肺癌增加了利水散结药物。在解毒抗癌中老年肺癌增加了除湿药，中青年增加了化痰散结药。另外，在理气化痰和消食化痰上，老年肺癌用药偏温，中青年肺癌用药偏寒。两组用药出现差异的原因主要是两个方面：如两组药物体现的总体功效及药性有区别，主要与病案证型有关，如中青年较老年患者实证证型比例高，因此中青年使用化瘀利水散结等泻实药物也较多。而对于总体功效相同药物选用有差异的情况，主要与病案个体化病因病机有关，如气滞证，患者若伴疼痛多选延胡索，兼痰湿多用陈皮。

综上所述，两年龄段肺癌患者用药规律共同点为常用补气养阴、化痰解毒药。用药以寒为主，兼顾热药；以治肺、脾、胃为主，兼顾五脏。不同点为老年肺癌多用甘温补虚药，中青年肺癌多用苦寒泻实药。补虚方面老年患者注重补气，中青年患者气阴同补。在泻实方面，中青年肺癌比老年肺癌更注重化痰散结药的使用。新方分析的结果中，在理气化痰、消食化痰、解毒抗癌时，中青年肺癌较老年肺癌增加了祛瘀散结药。而两组的补阴方式亦不同，老年肺癌为补气养阴，中青年肺癌为补血养阴。