血浆NT-proBNP对≥80岁老年冠心病病人预后价值的研究

朱启伟 高鹏 王浩 付士辉 骆雷鸣 叶平

BNP主要由心室肌纤维分泌，具有排钠、利尿、舒张血管、降低血管压力、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统的作用。当心室壁张力增加时，BNP和氨基末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)呈等摩尔浓度从心肌中释放，当心肌缺血时，BNP和NT-proBNP也会升高[1]。既往研究发现这两个指标均可预测心力衰竭[2]、急性冠脉综合征病人[3]的不良预后，同时很多研究也发现，对稳定型CHD病人，这两个指标也具有独立预测不良预后的作用[4]。但是上述研究的人群均为普通成年稳定型CHD病人，而对高龄老年人的研究鲜有报道，本研究拟探讨血浆NT-proBNP在≥80岁稳定型CHD病人中的预后价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究是一项以中国人民解放军总医院高龄老年对象为基础的前瞻性队列研究。2007年11月至2010年10月在中国人民解放军总医院老年病房住院的高龄老年病人，排除因急性冠脉综合征、急性心功能不全、脑出血、严重感染、恶性肿瘤晚期等危急重症住院的老年人和资料不完整的病人后共712例纳入研究，年龄80～100岁，平均(86.6±3.0)岁，其中CHD病人576例，平均年龄(86.7±2.9)岁，同期住院的内科情况稳定的非CHD老年病人136例，平均年龄(85.9±2.9)岁。2组年龄差异无统计学意义(P>0.05)。所有病人均常住北京，中国人民解放军总医院为其固定医疗就诊机构，每年定期查体，具有良好的随访依从性。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集及体格检查：所有病人入院后测量身高、体质量，由接诊医生采集有关人口基本信息、疾病史(特别是心血管疾病史及治疗药物)、家族史、吸烟、饮酒等情况。随后病人卧位静息5 min后，应用标准袖带水银柱式血压计测量右上臂血压，SBP和DBP分别取柯氏音第一音和第五音时血压读数，每间隔2 min测量1次，共3次，取平均值。

1.2.2 血液生化指标检测：所有病人入院后第2天晨起前卧位抽空腹静脉血后立即送检，化验项目包括：Hb、血脂四项(TC、TG、LDL-C和HDL-C)等，血肌酐以罗氏酶法试剂盒在Hitachi 7600自动分析仪(Hitachi，Japan)上检测；NT-proBNP使用罗氏试剂盒(Roche Diagnostics GrnbH)以电化学发光法在罗氏自动分析仪上检测。

1.2.3 心脏超声检查：病人入院后在3 d内由有经验的超声科医师完成心脏超声检查。LVEF用双平面辛普森法测量[5]，测量3个心动周期的左房内径(LAD)、左室收缩末内径(LVESD)、左室舒张末内径(LVEDD)、室间隔(IVS)和左室后壁(PWT)，取平均值纳入统计分析。

1.2.4 变量定义：慢性肾脏病(CKD)根据临床实践指南定义[6]。高血压：SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg，或正在服用降压药物[7]。糖尿病：FPG≥7.1 mmol/L，或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或正在应用降糖药物或胰岛素[8]。CHD：有明确心肌梗死病史(症状、心电图、心肌酶等诊断)，或心绞痛症状，冠脉影像学(冠脉造影或冠脉CT三维成像)显示明确有冠脉狭窄(≥50%)或行支架植入术后，冠脉旁路移植术后。房颤：动态心电图检查明确有发作的阵发性房颤、持续房颤或永久房颤。心血管死亡：与动脉粥样硬化性心脏病有关的死亡(致死性心肌梗死和明确的致死性CHD)，脑血管病死亡(致死性卒中)，或源于其他动脉粥样硬化性和心血管疾病包括心衰在内所致的死亡[9]。主要心血管事件(MACE)：CHD死亡，非致死性心肌梗死，冠状动脉再血管化治疗，或卒中[10]。卒中：非继发于脑外伤、脑部肿瘤、感染或其他原因引起的新发神经功能受损[11]。

估算的肾小球滤过率(eGFR)用中国版的MDRD公式计算[12]：eGFR[mL/(min·1.73 m2)]=175×血清肌肝(mg/dL)-1.234×年龄(岁)-0.179×0.79(女性)。

根据欧洲的公式[5]计算左室重量(left ventricular mass, LVM)：LVM(g)=0.8[1.04(LVEDD+PWT+IVST)3-(LVEDD)3]+0.6;根据Stevenson公式[13]计算体表面积(body surface area, BSA):BSA=0.0061×身高(cm)+0.0128×体质量(kg)-0.1529。左室质量指数(LVMI)=LVM/BSA。左室肥厚(left ventricular hypertropy, LVH)诊断标准按欧美人群超声标准[5,14]：LVMI>125 g/m2(男)或LVMI>110 g/m2(女)。

1.3 随访 2015年12月1日至2016年1月31日对所有纳入研究的高龄老年病人进行集中随访，对所有参与者随访期内的住院记录、查体记录进行查阅，记录包括死亡、MACE等的发生情况。死亡事件以医疗记录为准，MACE以医疗记录客观检查如心电图、心肌酶、心脏超声或冠脉造影检查等为准。

1.4 统计学分析 计量资料以均数±标准差或中位数[四分位间距(IQR)]表示，计数资料以频数和百分比表示。NT-porBNP呈明显的偏态分布，作为连续变量统计时进行自然对数转换。两独立样本间的比较采用t检验或秩和检验。NT-proBNP与终点事件的关系用Cox比例风险回归模型进行分析，Model 1调整年龄和性别，Model 2在Model 1的基础上调整高血压、DM、房颤、CHD、BMI、eGFR、TC、TG、HDL-C和LDL-C、Hb等传统心血管疾病标志物，Model 3在Model 2的基础上调整抗PLT药物、他汀类药物、钙离子拮抗剂、血管紧张转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂(ACEI/ARB)、β受体阻滞剂等心血管系统用药，Model 4在Model 3的基础上调整LVEF、LAD和LVMI等。CHD组和非CHD组间的HR用交互作用分析比较。

所有统计分析均采用SPSS 17.0软件完成，统计中P值取双尾，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组基线情况比较 CHD组高血压、脑梗死、房颤、DM患病率显著高于非CHD组(均P<0.05)。CHD组抗PLT药物、他汀类药物、ACEI/ARB、β受体阻滞剂使用率显著高于非CHD组(均P<0.05)。2组病人血脂、eGFR、LVEF及LVMI差异无统计学意义。见表1。

表1 2组基线情况比较

2.2 NT-proBNP对死亡和MACE的预测价值 中位随访5.3年(IQR 2.7～6.6年)后，死亡349例(49%)，发生MACE 198例(27.8%)，其中CHD组死亡284例(49.3%)，发生MACE 171例(29.7%)，非CHD组死亡65例(47.8%,P=0.444)，发生MACE 27例(19.9%,P<0.001)。Cox比例风险回归模型分析显示，调整年龄、性别、合并疾病(高血压、房颤、DM等)、eGFR、血脂、Hb、主要心血管系统用药(抗PLT药物、他汀类药物、钙离子拮抗剂、ACEI/ARB类药物、β受体阻滞剂)及心脏超声参数(LVEF、LAD和LVMI)后，血浆NT-proBNP是CHD(HR=2.689,P<0.001)和非CHD(HR=4.868,P<0.001)病人死亡的独立预测因素，但NT-proBNP对2组病人死亡的预测能力差异无统计学意义(HR=1.054,P=0.402)。NT-proBNP是CHD病人MACE的独立预测因素(HR=1.591,P=0.014)，但不是非CHD病人MACE的独立预测因素(HR=1.965,P=0.33)。见表2。

表2 血浆NT-proBNP水平预测高龄老年CHD和非CHD病人全因死亡和MACE的价值

3 讨论

本研究发现在病情稳定的高龄老年人中，血浆NT-proBNP水平能独立预测CHD和非CHD病人的死亡风险，对2组人群的死亡预测价值无差异；NT-proBNP能预测高龄稳定性CHD病人的MACE风险，但不能预测高龄非CHD病人的MACE风险。

NT-proBNP在心房和心室产生，他们不仅由心肌细胞产生，也在心脏其他细胞内合成，特别是心脏成纤维细胞。壁张力是刺激他们合成和释放的主要因素，因此心脏前后负荷增加均可引起NT-proBNP释放。既往研究发现在不同人群中NT-proBNP具有重要预后价值[15-16]。这与本研究结果是一致的。

不论何种原因引起NT-proBNP水平升高，都表明心脏结构或功能发生异常，是预后不良的表现。在CHD病人中，心肌细胞因缺血受到不同程度的损伤而导致心功能受损，部分病人因为冠脉或全身情况等原因不能完全血运重建，心肌处于长期缺血状态，心功能呈持续下降趋势[17]；而能完全血运重建的病人也因为曾经发生缺血事件导致心肌损伤，且这些病人往往合并高血压、DM、血脂异常、吸烟等多种危险因素，这些危险因素控制欠佳导致重建冠脉或自身原有正常冠脉发生新的病变而导致心肌缺血发生，上述因素都可能是再发心血管事件或死亡的原因。早期研究发现，缺血本身也可促进BNP释放[1]，但具体机制仍不明确。而Bibbins-Domingo等[18]发现在稳定型心绞痛病人中，升高的BNP与诱导缺血相关，说明BNP升高的病人发生冠脉事件风险增加与心肌缺血有关，缺血会促进BNP释放，而BNP升高则会诱导心肌缺血发生，两者互为因果，共同促进不良事件发生。Kragelund等[4]发现NT-proBNP升高的病人死亡风险增加，可能是冠脉事件发生频率较高的结果。在无明确CHD的人中，NT-proBNP升高可能反映不能被标准心脏超声或应激检测出来的亚临床左室功能下降或可诱导的心肌缺血[18-19]，这些只能通过高清方法检测到，比如MRI。另外NT-proBNP升高也可能是血管功能障碍的表现，BNP能促进血管平滑肌增殖或收缩从而促进动脉粥样硬化进展，这种作用部分是通过循环GMP信号级联或一氧化氮合成实现的[20]，这是他们预后不良的重要因素。因此在非CHD病人中，如果出现NT-proBNP水平升高，也往往提示预后不良。

目前在高龄老年CHD病人中,NT-proBNP预后价值的研究比较少，对其能预测不良预后的具体机制还不明确，其可能与年龄、心肌缺血、心功能受损、危险因素未得到有效控制、CHD二级预防治疗不完善或治疗依从性欠佳等因素有关。本研究的不足主要有：(1)为观察性研究，不能证明NT-proBNP预测不良预后的机制；(2)研究例数比较少；(3)很多病人最终死亡是因为感染合并多脏器功能衰竭，因此未能分析NT-proBNP是否对心因性死亡具有独立预测价值。虽然NT-proBNP的预后价值已经在很多研究中得到证实，但在高龄老年人中还需更大规模的研究。