PAD方案治疗初发多发性骨髓瘤的疗效及安全性

王 宁 杜 新 张晓瀚 李思达 朱锦灿 徐 舒

1 中国科学院大学深圳医院(深圳 518106) 2 深圳市第二人民医院，深圳大学第一附属医院(深圳 518035) 3 汕头大学 (汕头 515021)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是恶性浆细胞病中最常见的一种类型，初诊有治疗指征的MM患者，联合化疗是治疗的主要措施，2013年NCCN指南推荐采用以硼替佐米为主的联合治疗方案用于初治及复发难治MM患者的一线治疗。目前的临床研究显示，包含新药的三药联合方案优于两药方案，例如来那度胺+硼替佐米+地塞米松(RVD)方案、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松(VTD)、硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松(VCD)方案、硼替佐米+阿霉素+地塞米松(PAD)方案。虽然不同方案使患者在缓解深度、骨髓毒性、血栓事件、周围神经病变发生率等方面有所不同，但考虑到我国实际情况，2017年中国多发性骨髓瘤诊治指南并未在不同联合用药方案间进行推荐级别的区分。PAD方案列为适合移植治疗的MM患者的一类推荐主要治疗方案[1]，并且是有效的诱导治疗方案[2]，但严重的心脏毒性限制了阿霉素的应用；脂质体阿霉素的有效性与阿霉素一致，而且几乎无心脏毒性，可以取代阿霉素。联合脂质体阿霉素的PAD方案治疗初治多发性骨髓瘤缓解率高，心脏毒性小，尤其适用于肾功能不全及老年患者。本文回顾性分析54例接受硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松方案治疗的初发MM患者临床资料，并探讨本方案的安全性。

1 资料与方法

1.1 病例资料

收集2011年6月—2018年4月期间，数据完整的54例接受PAD方案治疗的初发MM患者临床资料，患者知情同意，诊断符合张之南等主编的《血液病诊断及疗效标准》[3]。其中男30例，女24例， 年龄56(38～78)岁。临床分型：IgG型29例，IgA型11例，IgD型2例，IgE型1例，轻链型8例，不分泌型2例，双克隆型1例。ISS分期(国际分期体系)：Ⅰ期10例，Ⅱ期11例，Ⅲ期33例。肾功能分组：A组43例(血肌酐<177 μmol/L)，B组：11例(血肌酐>177 μmol/L)。患者实验室检查平均基线值：WBC 5.3(3.96,7.02)×109/L，HGB(98.8±19.38)g/L，PLT(187.3±78.01)×109/L，血清肌酐77.25(62.97,186.75)mmol/L，血白蛋白(37.11±6.11)g/L，血清乳酸脱氢酶(LDH)148.5(118.5,223.3)U/L，血清钙2.26(2.01,2.38)mmol/L，血β2微球蛋白水平(β2-MG)(6.29±2.52)mg/L，骨髓浆细胞比例30.0%(11.0%，50.1%)。骨破坏情况：8例患者无骨破坏，13例患者有1～2处骨破坏，33例患者≥3处骨破坏。FISH检测探针分别检测13q14.3、1q21、13q14、14q32、p53等相应位点，35例患者有完整的FISH检测记录，21例表现异常。

1.2 PAD方案

硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天，皮下注射；脂质体阿霉素25～30 mg/m2，第1天静脉滴注；地塞米松40 mg，第1～4 天静脉滴注或者口服，高龄或者合并糖尿病的患者，地塞米松用量下调至20 mg，第1、4、8、11天静脉滴注；每21天为1个疗程。治疗过程中如果出现Ⅱ～Ⅲ级毒性反应，将患者硼替佐米剂量下调至1.1 mg/m2，如果出现Ⅳ级毒性反应，推迟治疗至不良反应减轻至Ⅰ级以下。

1.3 观察指标及疗效

治疗前后监测肝肾功能、免疫球蛋白、β2微球蛋白、血常规、尿常规、血清钙、血/尿免疫固定电泳、骨髓涂片及骨髓活检、尿蛋白、胸X线片、心电图等，化疗2～3个周期后评估疗效及不良反应，疗效标准参照国际骨髓瘤工作组 (International Myeloma Working Group，IMWG) 制定的疗效标准，分为完全缓解(complete response，CR)、很好的部分缓解(very good partial response，VGPR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease,SD)和病情进展(progressive disease,PD)，CR+VGPR+PR为治疗有效。不良反应评估依据美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准(CTCAE)3.0版。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 疗效

接受平均4(2～8)个疗程后，47例(87.0%)患者获部分缓解(PR)以上疗效，其中完全缓解(CR)20例(37.0%)，很好的部分缓解(VGPR)19例(35.2%)，部分缓解(PR)8例(14.9%)，疾病稳定(SD)5例(9.3%)，病情进展率(PD)2例(3.7%)。54例患者中，35例治疗4个以上疗程，19例小于4个疗程，ORR分别为97.1%(34/35)、68.4%(13/19)(P=0.01)。按照年龄、肾功能、骨破坏数目、骨髓浆细胞比例、ALB、LDH、β2-MG、细胞遗传学、ISS分期、临床分型进行队列亚组疗效比较，结果提示亚组疗效差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 54例初诊多发性骨髓瘤患者队列亚组疗效比较

2.2 不良反应

血液学不良反应：中性粒细胞减少8例，给予粒细胞集落刺激因子升白细胞治疗，并予抗菌药物预防感染；血小板减少8例，需要时给予单采血小板输注。非血液学不良反应：周围神经病变16例，给予硼替佐米减量、营养神经等对症支持治疗以及推迟化疗；腹泻2例，便秘2例，对症治疗后缓解；带状疱疹4例，给予阿昔洛韦治疗后好转；细菌感染5例，给予抗感染治疗后好转。按照年龄和疗程数进行亚组比较，年龄大于60岁患者和年龄小于60岁患者总不良反应发生率和3/4级不良反应发生率分别是47.4% vs 60.0% 和15.8% vs 20.1%，(P=0.404和P=1.00)；治疗4个以上疗程患者和小于4个疗程患者总不良反应发生率和3/4级不良反应发生率分别是57.9% vs 54.3%和21.2% vs 17.1%，(P=1.00和P=0.728)，差异均无统计学意义。所有纳入患者均无出现迟发性心脏毒性，无一例患者因治疗相关的毒副作用而终止治疗。

3 讨 论

MM目前尚属不能治愈且不断进展的疾病。对于 MM 的治疗，控制疾病进展和延长患者生存至关重要。另外，MM是主要见于老年人的血液肿瘤，起病时基线情况复杂，有时伴有体力状态评分(ECOG)较差，器官功能的下降等，因此，在选择方案时需要更多地平衡有效性和耐受性关系，对化疗的耐受性良好是得以继续治疗的保障。以阿霉素为代表的传统蒽环类药物与蛋白酶体抑制剂以及免疫调节剂联合具有协同作用，可以进一步提高MM患者的缓解率，延长患者的生存。Sonneveld等[4]进行的一项Ⅲ期临床试验的结果表明，接受PAD方案(硼替佐米+阿霉素+地塞米松)治疗的初诊Ⅱ/Ⅲ期MM患者较采用VAD方案治疗者有更高的缓解率，2013年NCCN 指南已将PAD方案列入适合移植治疗的MM患者一类推荐主要治疗方案。传统的蒽环类药物的抗肿瘤疗效确切，但是心脏毒性显著[5- 6]，传统蒽环类药物的慢性和迟发性心脏毒性，往往与其累积剂量呈正相关，有多项研究表明即使低剂量传统蒽环类药物也可能引起心脏毒性，部分接受低剂量阿霉素治疗的患者，在长期随访时也发现有心功能的异常[7- 8]。处于生长发育期的儿童和青少年肿瘤患者在接受蒽环类药物治疗时面临更大心脏疾病风险。脂质体阿霉素的有效性与阿霉素一致，而其心脏毒性、骨髓抑制和脱发等不良反应显著降低，是阿霉素的良好替代，可以作为临床上的优选药物[9]。

本研究结果提示CR率37.0%，VGPR率35.2%，PR率14.9%，总有效率87.0%，显示出良好的疗效。54例入选病例中，35例治疗4个以上疗程，19例小于4个疗程，ORR分别为97.1%(34/35)、68.4%(13/19)(P=0.01)，提示随着病人疗程数量增加，缓解率增加。既往的研究认为临床分期、M蛋白类型、LDH、β2-微球蛋白水平、染色体畸变有重要预后意义。我们按照年龄、肾功能、骨破坏数目、骨髓浆细胞比例、ALB、LDH、β2-MG、细胞遗传学、ISS分期、临床分型进行队列亚组疗效比较，结果提示亚组疗效差异无统计学意义(P>0.05)，提示疗效与传统的生存预后因素无关。有研究显示[10]硼替佐米+脂质体阿霉素+地塞米松(PAD)方案对老年MM患者疗效较好,不良反应较轻。本研究中有4例≥75岁的患者，其中3例达CR，1例达VGPR，治疗有效率达100%，同样提示对老年MM的良好疗效，但本研究中老年MM病例数少，尚需要积累病例扩大样本量进一步观察。

血液学不良反应最常见的是中性粒细胞及血小板减少，予对症治疗后好转。非血液学不良反应：最多见的是周围神经病变、消化道症状、带状疱疹，程度可控。我们按照年龄和疗程数进行亚组比较，年龄大于60岁患者和年龄小于60岁患者总不良反应发生率和3/4级不良反应发生率分别是47.4% vs 60.0% 和15.8% vs 20.1%，(P=0.404和P=1.00)；治疗4个以上疗程患者和小于4个疗程患者总不良反应发生率和3/4级不良反应发生率分别是57.9% vs 54.3%和21.2% vs 17.1%，(P=1.00和P=0.728)，差异均无统计学意义；提示药物不良反应并不随患者年龄和疗程数增加而增加。

总之，MM目前是一种不能治愈且不断进展的疾病，通常以缓解-平台期-复发-缓解-平台期-复发不断循环模式发展，且其平台期进行性缩短，由于脂质体阿霉素的上述优势，使多数MM患者达到最佳治疗效果，甚至有更多的机会接受后续的造血干细胞移植或者CART治疗。该研究证实PAD方案治疗初发MM效果显著，缓解率和疗程数有相关性，疗效与传统的生存预后因素无关，可作为MM诱导治疗的一线方案。脂质体阿霉素心脏毒性小，替代传统蒽环类药物阿霉素，不良反应可控，耐受性良好，更适用于老年MM患者。