利拉鲁肽联合短期胰岛素强化治疗初诊肥胖2型糖尿病患者疗效及对炎性因子的影响

张洁，董闪闪，陈志花，贾新菊，吕晓静，周慧敏

随着我国老龄化社会的到来，2型糖尿病及肥胖患病率逐年上升。2013年全国调查2型糖尿病的患病率高达10.4%，2015年《中国居民营养与慢性病状况报告》显示，全国18岁以上成人的肥胖率为11.9%[1]。在超重和肥胖的人群中，糖尿病患病率分别为12.8%和18.5%，2型糖尿病和肥胖的共存使糖尿病的治疗变得尤为复杂。对于初诊伴有明显高血糖的2型糖尿病患者，糖化血红蛋白(HbA1c)>9.0%或空腹血糖(FPG)>11.1 mmol/L，在“2型糖尿病短期胰岛素强化治疗临床专家指导意见”[2]明确指出，需要短期胰岛素强化治疗改善血糖。而肥胖的2型糖尿病患者多伴有胰岛素抵抗，建议联合使用至少1种可降低体质量的其他降糖药物，如二甲双胍、GLP-1受体激动剂[3]。目前，更多的研究集中于短期胰岛素强化治疗后选择GLP-1受体激动剂。本研究针对初诊的肥胖2型糖尿病患者，起始短期胰岛素强化联用利拉鲁肽，观察对血糖变化、血糖波动、胰岛素用量、血糖达标时间等临床疗效及炎性因子的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年7月—2018年6月河北医科大学第一医院内分泌科收治初诊肥胖2型糖尿病患者80例，随机数字表法分为对照组和观察组，每组40例。2组患者临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

表1 2组患者基线资料比较

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①符合2017版“中国2型糖尿病防治指南”中2型糖尿病诊断标准[4]，且HbA1c≥9.0%和/或FPG≥11.1 mmol/L；②年龄均>18岁且<60岁；③体质量指数(BMI)≥28 kg/m2，腰围：男性≥90 cm，女性≥85 cm；④病程在12个月之内，未应用任何降血糖药物。(2)排除标准：①存在糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗状态、乳酸酸中毒、感染等糖尿病急性并发症；②严重肝、肾功能损害和心脑血管疾病；③ 1型糖尿病、妊娠糖尿病、继发性糖尿病；④合并甲状腺疾病；⑤存在胃肠道疾病，如急慢性胰腺炎、消化性溃疡、消化不良等；⑥近3个月用过影响血糖的药物。

1.3 治疗方法 患者入院后均进行糖尿病教育及医学营养、运动宣教，对照组予二甲双胍(中美上海施贵宝制药有限公司生产)联合胰岛素(3餐前皮下注射门冬胰岛素，睡前皮下注射地特胰岛素，丹麦诺和诺德公司生产)治疗，二甲双胍1.5 g/d 口服，分3次服用；胰岛素初始每日总量(IU)=体质量(kg)×(0.4～0.5)(IU/kg)，地特胰岛素占全天总量的40%～60%，余下部分按1/3、1/3、1/3比例分配到三餐前注射门冬胰岛素。观察组在二甲双胍联合胰岛素的基础上给予利拉鲁肽(丹麦诺和诺德公司生产)0.6 mg皮下注射，1次/d(1周后无不良反应，加量至1.2 mg 皮下注射,1次/d)。治疗期间监测3餐前及3餐后2 hPG、睡前血糖，根据3餐后2 hPG调整3餐前门冬胰岛素剂量，根据FPG调整地特胰岛素的剂量，直至血糖达标，治疗疗程均为4周。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 机体生物学指标：于入院时、治疗4周后记录患者腰围、身高、体质量，计算BMI，测定内脏脂肪面积(使用欧姆龙健康医疗株式会社的 HDS-2000型内脏脂肪测量装置)。

1.4.2 血糖及血糖波动指标检测：患者入院时禁食12 h，翌日晨起空腹采取肘静脉血10 ml，分离血清待测。HbA1c采用西门子DCA Vantage2000及其相应的测定试剂盒(免疫比浊法)检测,FPG、2 hPG以葡萄糖氧化酶法采用贝克曼库尔特公司生产的Synchrom Lx20全自动生化分析仪测定。治疗期间每日监测3餐前及3餐后2 hPG、睡前血糖，必要时加测夜间00:00、03:00血糖，使用三诺血糖仪监测；依据中华医学会内分泌学会制定的2017版“糖尿病患者血糖波动管理专家共识”及患者的空腹血糖、餐后血糖等数据计算2组治疗前后平均血糖波动幅度(MAGE)，日间血糖平均绝对差(MODD)等指标[5-6]。记录2组患者血糖达标时间，以FPG、2 hPG皆达标的时间为准，血糖达标标准：FPG 4.4～7.0 mmol/L，2 hPG<10.0 mmol/L；治疗4周后，记录2组患者的胰岛素用量。

1.4.3 炎性因子检测：于治疗前、治疗后4周留取患者翌日空腹静脉血10 ml，离心留取血清-80℃保存。采用酶联免疫法检测血清炎性因子白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、IL-1β，试剂盒购自南京建成生物工程研究所，严格按照试剂盒要求进行操作。

1.4.4 不良反应：强化治疗期间记录患者低血糖发生次数(血糖≤3.9 mmol/L为低血糖、血糖≤2.8 mmol/L为严重低血糖)。

2 结 果

2.1 2组治疗前后机体生物学指标比较 与治疗前比较，对照组治疗后BMI、腰围、内脏脂肪面积无明显变化(P>0.05)，观察组各项指标均下降，且低于对照组(P均<0.01)，见表2。

表2 2组患者治疗前后BMI、 腰围及内脏脂肪面积比较

2.2 2组治疗前后血糖指标比较 治疗前，2组FPG、2 hPG、MODD、MAGE比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后， 2组上述指标均下降，且观察组较对照组下降更显著(P均<0.01)，见表3。

表3 2组患者治疗前后血糖及血糖波动性指标比较

2.3 2组血糖达标时间及胰岛素用量比较 观察组血糖达标时间短于对照组，胰岛素用量少于对照组，差异均有统计学意义(P<0.01)，见表4。

表4 2组患者血糖达标时间、胰岛素用量比较

2.4 2组治疗前后炎性因子水平比较 治疗前，2组TNF-α、IL-1β、IL-6比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，对照组无变化，观察组下降，而且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 2组患者治疗前后TNF-α、IL-1β、IL-6比较

2.5 2组患者不良反应比较 观察组发生轻度低血糖3例，对照组发生轻度低血糖6例，2组比较差异无统计学意义。

3 讨 论

胰岛素强化治疗是强化血糖控制的重要方法之一，短期胰岛素强化治疗具有快速控制血糖、减轻高糖毒性的作用，而且在糖尿病早期可明显改善胰岛β细胞功能，延缓糖尿病进展及糖尿病并发症进程[7]。但接受胰岛素强化治疗的患者血糖波动及低血糖发生率明显升高[8]。与血糖持续升高相比较，血糖波动性的增加更易引起活性氧、活性氮自由基的形成，引起β细胞氧化应激损伤及凋亡增加。回顾性队列研究显示，对于病程越早的2型糖尿病患者，利拉鲁肽改善β细胞功能程度越好，降糖减重效果越显著[9]。笔者早期的研究证实[10]，病程长、血糖控制不佳的患者加用利拉鲁肽后，血糖波动指标MAGE、MODD逐渐下降。基于上述理论基础，本研究对于初诊的肥胖HbA1c>9.0%的2型糖尿病患者，在起始胰岛素强化治疗时联合利拉鲁肽降血糖。结果证实，无论是否加用利拉鲁肽，胰岛素短期强化治疗均能够使FPG、2 hPG血糖下降，但2组比较，观察组血糖、MODD、MAGE下降更明显，低血糖发生率更低，差异具有统计学意义(P<0.05)，显示出利拉鲁肽独特的平稳控糖优势，与其促进人体分泌胰岛素，抑制餐后胰高血糖素的分泌密不可分。这种特殊的双激素调节机制，成为该药改善血糖波动的重要证据。与此同时，早期胰岛素强化联用利拉鲁肽治疗，明显缩短血糖达标时间，减少胰岛素剂量，从而增加患者的依从性，避免长期大剂量外源性胰岛素导致的体质量增加。

2型糖尿病合并肥胖的患者，胰岛素抵抗更为严重，这类患者的治疗难度也相应增加[11]。与单纯肥胖患者相比,2型糖尿病合并肥胖患者减重并维持体质量更加困难。而内脏脂肪增加可能是肥胖患者发生胰岛素抵抗的主要原因。随着内脏脂肪增加，相应增加起始胰岛素的剂量，显著增加心血管疾病风险。胰高血糖素样肽受体激动剂利拉鲁肽是一类新型的降血糖药物，在不引起低血糖的情况下，有效控制血糖，又可通过激活胃壁的GLP-1受体，延缓胃排空，并且激活下丘脑中枢的GLP-1受体，减少食欲和主动进食，从而降低体质量[12]。真实世界研究显示，利拉鲁肽治疗2年，可显著降低T2DM腰围。本研究周期为4周，已经显现出利拉鲁肽减轻体质量、缩小腰围、减少内脏脂肪面积的优势，主要与其增加促脂肪分解因子表达，抑制促脂肪合成因子表达有关[13-14]。

此外，内脏脂肪堆积释放大量脂肪因子和细胞因子，形成局部和全身的炎性反应[15]。已有越来越多的研究证实，初诊2型糖尿病伴肥胖患者的机体TNF-α、IL-6及ASAA等炎性因子呈上升趋势[16]，而炎性反应状态通过多条信号通路导致胰岛素抵抗，增加心血管风险。本研究中，治疗初期给予利拉鲁肽治疗，患者的炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β较对照组明显下降，考虑主要有以下原因：(1)核转录因子κB(NF-κB)的活化是细胞内主要的炎性信号，可诱导促炎因子及酶的转录来增加活性氧生成，促进炎性反应，利拉鲁肽可通过抑制NF-κB通路而影响炎性反应下游因子，减少炎性因子的生成[17]；(2)内脏型肥胖人群内脏脂肪细胞增大会导致其分泌过多的瘦素、TNF-α、IL-6，加重体内的炎性反应状态。利拉鲁肽可增加棕色脂肪产热，促使白色脂肪棕色化，有助于减少内脏脂肪，减轻体质量，还可改善内脏脂肪分布，缓解内脏脂肪沉积所致胰岛素抵抗，达到调控血糖、体质量的目的[18-19]，从而有助于减轻体内炎性反应。由此可见，早期应用利拉鲁肽，通过减少内脏脂肪面积，有力地减轻了炎性反应，有利于糖尿病病情的控制。

综上所述，对于肥胖、血糖较高的初诊2型糖尿病患者，利拉鲁肽联合短期胰岛素强化治疗，具有明显提高临床疗效、减少内脏脂肪面积、降低体内炎性反应水平等多重作用。临床有效性与安全性并重，值得推广应用。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

张洁：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写；董闪闪、周慧敏：提出研究思路，分析试验数据，论文审核;陈志花：实施研究过程，资料搜集整理，论文修改;贾新菊：进行统计学分析;吕晓静：课题设计，论文撰写