硫辛酸对2型糖尿病肾病患者氧化应激、足细胞指标和炎性因子水平的影响

李敬，樊星，高燕，张丽敏，杜伟轩，王倩

近年来，伴随我国居民生活水平提高及老龄化人口数量的增加，临床上各种慢性病的发病率有明显增加并呈年轻化的趋势，严重威胁公众健康[1]。糖尿病肾病作为2型糖尿病最为常见的并发症之一，其发生率也明显增加，且高病死率、高致残率的特点已经受到普遍关注[2]。2型糖尿病肾病的发生与肾小球血流动力学紊乱、脂质代谢紊乱、细胞因子产生增多等诸多因素均有关。而最新研究表明[3-4]，氧化应激反应在2型糖尿病肾病的发生、发展中发挥重要作用，是糖尿病肾病各病理环节的共同改变，伴随氧化应激反应的增强，肾小球损伤会明显加重。基于此，现观察应用硫辛酸治疗2型糖尿病肾病患者的效果， 报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年3月—2019年3月河北大学附属医院肾内二科诊治2型糖尿病肾病患者80例作为研究对象，应用奇、偶数法分为对照组(常规药物方案治疗)和观察组(常规药物方案+硫辛酸治疗)各40例；患者均满足中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组 DN 防治专家共识中2型糖尿病肾病诊断标准[5]；排除伴发精神疾病、慢性肾小球肾炎、高血压肾病等。观察组男23例，女17例，年龄57～75(66.1±5.9)岁；病程5～20(7.7±2.3)年;有家族遗传史29例；并发症：高血压9例，周围神经病变7例，视网膜病变5例，皮肤化脓性感染4例，白内障3例，冠心病2例；糖化血红蛋白 8～15 (10.5±1.4)%；体质量指数 24～30 (25.1±3.9)kg/m2。对照组男25例，女15例，年龄56～76(66.3±5.8)岁；病程4～22(7.9±2.2)年; 有家族遗传史30例；并发症：高血压11例，周围神经病变8例，视网膜病变3例，皮肤化脓性感染2例，白内障1例，冠心病1例，动脉硬化1例；糖化血红蛋白7～14(10.3±1.5)%；体质量指数25～32 (25.7±3.7)kg/m2。 2组患者性别、年龄、病程、并发症等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者及家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 2组患者均予常规药物方案进行治疗：调整饮食、指导患者进行适宜运动、胰岛素强化降糖、控制血压等。观察组患者另予硫辛酸注射液(南京新百药业有限公司生产)600 mg静脉滴注，每天1次，2周为1个治疗周期。

1.3 观察指标与方法 治疗前后翌日清晨抽取患者空腹肘静脉血5 ml,离心取血清待检。(1)肾功能指标：血清肌酐(SCr)和尿白蛋白排泄率(UAER)应用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测；(2)氧化应激指标：F2-异前列腺素类化合物(PGF2)、丙二醛(MDA)、硝基酪氨酸(NT)采用ELISA方法检测；(3)足细胞标志蛋白(PCX)、明胶酶相关载脂蛋白(NGAI)及足细胞裂孔膜蛋白(nephrin)水平采用ELISA方法检测[6]；(4)炎性因子：采用免疫散射比浊法检测高敏C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平。试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，由医院检验科负责全部指标检测且整个检测过程严格执行说明书要求。

1.4 统计学方法 运用SPSS 19.0软件对数据进行统计学处理。 正态分布计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验；计数资料以频数或率(%)表示，比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 2组治疗前后肾功能指标比较 治疗前2组SCr和UAER比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后2组各指标均降低，且观察组低于对照组(P<0.01)，见表1。

表1 2组患者治疗前后肾功能指标比较

2.2 2组治疗前后血清氧化应激指标水平比较 治疗前2组PGF2、MDA、NT水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后2组氧化应激各指标均降低，且观察组降低幅度较对照组更显著(P<0.01)，见表2。

表2 2组患者治疗前后氧化应激指标水平比较

2.3 2组治疗前后血清PCX、NGAI、nephrin水平比较 治疗前2组PCX、NGAI、nephrin表达水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组PCX和nephrin均升高，NGAI均降低，且观察组升高/降低幅度大于对照组 (P<0.01)，见表3。

表3 2组患者治疗前后PCX、NGAI、 nephrin表达水平比较

2.4 2组治疗前后血清炎性因子水平比较 治疗前，2组hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组各指标均降低，且观察组低于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 2组患者治疗前后炎性因子水平比较

3 讨 论

近年来，2型糖尿病肾病的发病率有明显增加的趋势，严重威胁公众健康。伴随我国医疗技术发展和进步，临床对2型糖尿病肾病的发病机制研究越来越透彻，最新报道显示，氧化应激反应在2型糖尿病肾病的发生、发展中发挥重要作用，是糖尿病肾病各病理环节的共同改变[7-8]。高敏C反应蛋白是由肝脏产生并且分泌的一种急性反应蛋白，其参与机体内各种免疫及炎性反应,大量临床报道显示，其水平高低和2型糖尿病患者的病情之间存在一定的相关性[9-10]。肿瘤坏死因子-α是由单核巨噬细胞产生的多功能炎性细胞因子,其能够通过协助激活机体免疫细胞,促进炎性细胞聚集黏附,扩张患者微血管等方式来诱发体内各种炎性反应的发生，而且有报道指出，高敏C反应蛋白和肿瘤坏死因子-α都与糖尿病患者尿蛋白量存在一定正相关性[11-12]。氧化应激是自由基在体内发生的负面作用，伴随体内自由基数量的增加，抗氧化保护作用会明显减弱，二者一旦失衡则会发生氧化应激反应，损伤机体组织细胞，严重时甚至会诱发胰岛素抵抗[13-15]。国内大量研究报道指出[16-19]，抗氧化剂不仅能够降低自由基的产生，提高患者机体的抗氧化能力，预防和减少氧化应激带来的各种损伤，还能够增强患者机体内胰岛素的敏感性，防止患者病情进展，预防和减少2型糖尿病各种并发症的发生。本研究显示，治疗前2组患者肾功能指标、氧化应激反应指标、炎性反应指标及足细胞标志蛋白、明胶酶相关载脂蛋白、足细胞裂孔膜蛋白等水平比较差异无统计学意义；治疗后观察组患者SCr、UAFR、hs-CRP、TNF-α、IL-6水平和对照组相比明显降低(P<0.05)，而且治疗后2组患者的PGF2、NT、MDA、PCX水平较治疗前均有改善，且观察组较对照组改善幅度更显著(P<0.05)。硫辛酸是临床常用的强效抗氧化剂，其水溶性和脂溶性较好，用药后能够到达多种细胞和组织部位并发挥相应作用[20-21]。氧化应激反应中，氧自由基作用于细胞器和生物膜后会产生F2-异前列腺素类化合物、NT、MDA等产物，因此临床常将上述指标水平作为氧化应激反应程度评估指标。本研究中各种氧化应激反应指标较治疗前明显改善，且观察组改善更显著，说明硫辛酸具有明显改善糖尿病肾病患者氧化应激反应的作用[22-23]。足细胞是一种高分化细胞，其足突之间由多种蛋白质如PCX、nephrin连接形成的复合体维持足细胞正常的形态和功能，并发挥肾小球滤过屏障功能，一旦受到氧自由基的损伤，肾小球膜的完整性被破坏，肾滤过功能会受到严重损伤。NGAI、nephrin属于一种分泌性蛋白，其能够减轻足细胞损伤程度，保护肾小球的屏障功能[24-26]。

总之，2型糖尿病肾病患者在接受常规方案治疗的同时辅以硫辛酸治疗，能够在一定程度上促进肾功能恢复，减轻氧化应激反应、炎性反应及足细胞损伤，效果显著，值得临床推广。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

李敬：设计研究方案，实施研究过程，论文撰写;樊星: 论文审核修改；高燕、张丽敏、杜伟轩、王倩：实施研究过程，资料收集，分析试验数据，统计分析