自身免疫性脑炎精神症状特点的研究进展

胡倩综述 王建秀审校

自身免疫性脑炎(AE)是一种涉及中枢神经系统的免疫介导性疾病。精神症状是AE常见的临床表现，有学者在研究中发现，约60%的AE患者可表现有精神症状，其中1/3的患者最先就诊于精神科[1]，因此很多患者可能被诊断为精神疾病，得不到及时有效的治疗。精神症状作为AE常见、甚至首发症状，及早识别对于AE的早期诊断具有重要的意义，患者可得到及时有效治疗，从而获得良好预后。

1 自身免疫性脑炎概述

AE是一种以特异性自身抗体的脑部炎性反应为特征的中枢神经系统疾病。常见临床表现有精神症状、癫痫、运动障碍等[2]。AE是可以明确诊断并治疗的一组疾病，治疗时机影响预后，但早期鉴别仍需要不断完善，因此增强对AE的症状识别能力尤为重要。精神症状是指反常的精神行为表现，它表现在人们精神活动的各方面，并通过人的外显行为表现出来，如穿衣打扮、言语行为、神情表现及书写表达等。在AE的发病初期，精神症状较为常见，包括幻觉、行为异常、情绪改变等。 有文献报道的第一例AE是1960年由Brierley等提出,Dalmau等确定了多种针对突触抗原的自身抗体是AE的生物标志物，并据此定义了AE的不同亚群[3]。AE的临床表现多种多样，可表现为相对轻微或隐匿的认知功能损害，也可为复杂的神经系统受损症状。现有的诊断标准主要依赖抗体测试和对免疫疗法的反应。

2 自身免疫性脑炎精神症状特点

2.1 抗NMDAR脑炎 抗NMDAR脑炎已被普遍认为是一种延迟诊断性脑炎，精神症状常先于神经系统症状出现，从而导致部分患者早期诊断延误。有文献报道，该亚型患者常见于年轻女性，80%～90%的年轻女性患者精神症状可最先出现，其中70%～80%曾首诊于精神科，60%的患者最终被收入精神病院治疗[3]。 这些患者往往无明确的精神科疾病，也没有明确的精神刺激因素，有些患者甚至疾病全程仅表现为精神症状，而没有神经系统受损的其他表现及头部影像学异常。同时研究者还发现，部分既往诊断有精神病史的患者，给予抗精神病药物治疗后，症状无法得到显著改善，经进一步完善检查，最终确诊为抗NMDAR脑炎[5]。

研究证明，针对NMDA受体的NR1、NR2亚基所产生的自身免疫反应，是引起抗NMDAR脑炎的主要原因。这些受体高度表达于前脑、边缘系统及下丘脑。在抗NMDAR脑炎中，抗体选择性结合NMDA 受体，导致突触后树突状细胞表面的NMDA受体发生快速选择性的缺失，上述部位NMDA受体活性降低而导致精神症状的产生[6]。

抗NMDAR脑炎的精神症状常表现为多种症状的组合，且可以作为首发症状出现。可表现为躁动、妄想、幻听、幻视、行为异常、睡眠障碍、抑郁、焦虑、思维混乱、记忆力减退等[7]。多数学者认为患者的精神症状表现为突出的兴奋性症状，且常伴有异常的行为与幻觉。但目前关于抗NMDAR脑炎精神症状特点的研究结果，仍存在争议。

已有许多研究成果表明，精神运动性兴奋是最主要的临床表现,且有研究通过NPI-Q评估，在确诊的抗NMDAR脑炎患者中发现，精神运动性兴奋、欣快和去抑制的存在是主要的神经精神病学表现[8]。Sarkis等[9]对544例患者进行了分析，其中最常见的表现是躁动，其次是以异常的行为和视听幻觉为主的精神症状等，且表现有躁动的患者以儿童患者为主。而国内有研究表明，在抗NMDAR脑炎发病的第1周，常见精神症状为感觉异常和失眠，激越冲动表现多见于第2～3周[10]。

2.2 边缘性脑炎

2.2.1 抗LGI1抗体脑炎：LGI1在海马区密集表达，不仅参与调节大脑兴奋性，还有助于记忆的形成，对人类大脑边缘系统功能的正常运行有着重要作用[11]。因此，当LGI1受到免疫系统攻击时，也会出现边缘系统受损的精神症状。抗LGI1抗体脑炎也是AE常见的亚型之一，多见于男性。据统计，该亚型患者的精神症状，可见记忆障碍、情绪改变、淡漠、去抑制、强迫行为、易冲动、幻觉、睡眠障碍、被迫害妄想等[12-13]。

Hye[14]报道1例患者，以躁动、情绪不稳起病，后出现记忆力减退就诊，最终确诊为抗LGI1抗体脑炎。Jang等[15]报道10例抗LGI1抗体脑炎患者中，曾有6例因突出的精神症状最先就诊于精神科。有研究发现，短期记忆障碍、幻觉、情绪改变在抗LGI1抗体脑炎患者中普遍存在[16]。在Jang等[15]的研究中，表现有精神障碍的抗LGI1抗体脑炎患者，均有情绪改变，最常见症状为抑郁，其次还可见焦虑、易怒、自我伤害行为。

因此，抗LGI1抗体脑炎也可表现有突出的精神症状，且部分患者可以精神症状起病，加强对抗LGI1抗体脑炎精神症状的研究有助于早期诊治。

2.2.2 抗AMPAR抗体脑炎：研究发现，AMPA型谷氨酸受体多表达于海马、小脑、基底神经节，介导大脑中大部分快速兴奋性突触传递，对记忆和学习有重要作用[17]。 当免疫反应破坏AMPA型谷氨酸受体时，谷氨酸能信号的功能障碍会导致边缘系统受损并出现相应的精神症状。

抗AMPAR抗体脑炎较为少见，也可表现为精神症状，如抑郁、焦虑、行为异常、幻觉、躁狂、思维混乱等。部分患者可出现明显的记忆减退，特别是顺行性遗忘，既可以出现于癫痫后，也可以是病程中的惟一症状[18]。Laurido-Soto等[17]曾报道1例既往健康的患者，以记忆减退、行为异常等精神症状起病，病程后期才开始出现其他神经系统受损表现。

因此，以精神症状起病，包括精神症状作为惟一症状的患者，医生应完善检查，避免漏诊抗AMPAR抗体脑炎。

2.2.3 抗CASPR2抗体脑炎：抗CASPR2抗体脑炎多见于男性，常见的临床表现可有明显的边缘系统症状，可出现记忆障碍、抑郁、迫害妄想、兴奋、幻觉、睡眠障碍、行为异常等症状[19-20]。

CASPR2是一种细胞黏附分子，可以在中枢和外周神经系统的轴突上表达[21]。最近一项研究表明，边缘叶脑炎患者脑脊液(CSF)的抗CASPR2抗体在突触前与海马抑制性中间神经元结合，产生破坏抑制性突触的作用[19]，因此，抗CASPR2抗体相关脑炎会表现出明显的边缘叶症状，即精神症状。

有研究报道以精神障碍起病的抗CASPR2抗体脑炎患者，表现为短期记忆障碍和逐渐加重的思维混乱[22]。但关于抗CASPR2抗体脑炎精神症状的研究，仅限于病例报道分析。

2.2.4 抗GABABR抗体脑炎：早期研究发现，啮齿类动物的GABABR信号的紊乱会导致记忆障碍和情绪变化。深入的研究证明，人类与啮齿类动物的表现基本一致。GABABR在大脑中广泛存在，主要见于海马、丘脑、小脑[23]。因此，当GABABR受到免疫攻击时会出现边缘系统受损的精神症状。

抗GABABR抗体脑炎患者主要表现为癫痫发作，精神症状常见于癫痫后，部分患者也可以精神症状起病。抗GABABR抗体脑炎患者的精神症状可表现为严重的记忆功能障碍和思维混乱，还会出现偏执和行为改变、认知障碍、幻觉和焦虑等症状[24-26]，极少数患者以完全性短期记忆丧失为突出表现。关于精神症状的发病率，各报道并不相近。Lin 等[27]对28例抗GABABR抗体脑炎患者的研究发现，2例以精神症状为首发症状，分别表现为行为异常和记忆减退。国内也有相关报道，在5例该亚型患者中，2例以记忆减退起病，1例在癫痫后出现情绪变化和行为异常[28]。

2.3 其他AE综合征 抗GABAAR抗体脑炎较上述几种亚型更为少见，其精神症状可能是首发症状，也可以出现在癫痫后。可以出现幻视、幻味、情绪低落、焦虑、行为异常等症状[29-30]。抗mGluR5抗体脑炎的精神症状可以作为首发症状出现，并在病程中逐渐加重，也可以是患者惟一的症状表现。可见幻觉、焦虑、性格改变、逐渐记忆丧失、怪异行为、恐惧、被害妄想等[31]。抗D2R抗体脑炎的患者发病时可表现为多动、焦虑、幻觉、情绪不稳、精神错乱等精神症状[32]。据报道，该亚型也可仅表现为精神症状[33]。

3 小 结

综上所述，目前国内外关于AE的研究表明，精神症状是AE重要的临床表现，精神症状的出现对于AE的早期鉴别诊断具有重要的意义。但关于精神症状的特点目前的研究尚不充分，缺乏大样本研究及共识性的结论。因此临床医生要注重完善对患者精神症状的收集及分析，避免漏诊误诊AE。