不同剂量利多卡因静脉滴注治疗带状疱疹后神经痛的疗效和安全性及对镇痛药用量的影响Δ

王珊珊，刘 勇，曾 昕

(1.陆军军医大学第二附属医院疼痛康复科，重庆 400037； 2.重庆市药品技术审评认证中心，重庆 400037)

带状疱疹后神经痛(postherpetic neuralgia，PHN)定义为带状疱疹痊愈后持续1个月以上的疼痛，据研究结果显示，约有5%～30%的带状疱疹患者会发生PHN[1]。而带状疱疹的发病率极高，患病人口基数较大，意味着将有相当数量的人群存在PHN。PHN不仅为神经病理性疼痛，而且还与抑郁、失眠等心理疾病相关[2]。研究结果发现，外用利多卡因患者常出现耐药性且镇痛效果欠佳，而静脉应用利多卡因治疗PHN在我国尚未广泛开展，其疗效及安全性研究仍较少。因此,本研究选择PHN患者进行对照研究，观察不同剂量利多卡因治疗PHN的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2018年1月至2019年6月陆军军医大学第二附属医院疼痛科确诊收治的PHN患者为研究对象，共180例。纳入标准：(1)符合PHN的诊断标准，且单侧神经受累；(2)年龄18～80岁；(3)病程1～6个月；(4)签署知情同意书；(5)能够配合治疗及随访。排除标准：(1)存在任何药物禁忌证或对相关药物过敏者；(2)合并严重心血管、肾、肺及造血系统等疾病者；(3)任何原因不能完成治疗及观察者。按照随机数字表法分为常规组、利多卡因A组和利多卡因B组，每组60例。两组患者一般资料相似，研究具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab 1 Comparison of general data between two groups

本研究设计已由医院伦理学委员会审核，并与患者或患者家属签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者均完善各项临床常规检查，按照《带状疱疹后神经痛诊疗中国专家共识(2016)》[3]给予药物治疗，治疗方案均由经验丰富的副主任医师及主治医师制定实施。(1)常规组患者给予：膦甲酸钠氯化钠注射液(规格：250 ml∶3.0 g)3 g，静脉滴注，1日1次，共7 d。加巴喷丁胶囊(规格：0.1 g)300 mg，于第1晚口服；600 mg，分2次于第2日中午、晚间口服；900 mg，分3次于第3日早晨、中午、晚间口服，之后维持此剂量方式继续用药，共2个月。甲钴胺片(规格：0.5 mg)0.5 mg，口服，1日3次，共14 d。阿普唑仑片(规格：0.4 mg)0.4 mg，口服，睡前1次，共7 d。(2)利多卡因A组患者在常规组的基础上给予0.1%盐酸利多卡因(规格：10 ml∶0.2 g)100 ml，静脉滴注，1日1次，采用输液泵控制滴速2.5 mg/(kg·h)。(3)利多卡因B组患者在常规组的基础上给予0.1%盐酸利多卡因200 ml，静脉滴注，1日1次，采用输液泵控制滴速2.5 mg/(kg·h)。(4)若患者在上述治疗基础上仍出现疼痛，根据疼痛程度可给予氨酚羟考酮片(规格：盐酸羟考酮5 mg和对乙酰氨基酚325 mg)2.5～5 mg，口服，必要时；盐酸曲马多注射液(规格：2 ml∶100 mg)50～100 mg，肌内注射，必要时。

1.3 观察指标

观察并记录两组患者入院时(D0)、治疗第1日(D1)、治疗第3日(D3)及治疗第7日(D7)的疼痛、睡眠、镇痛药使用及不良反应发生情况。以视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)评估疼痛程度，将评分尺交由患者进行评估，范围为0～10分，0分代表无痛，10分代表疼痛程度最剧烈[4]。睡眠质量评分(quality of sleep，QS)可参照疼痛VAS评分法, 从0～10分进行评分, 0分为不影响睡眠, 10分为因疼痛无法入睡, 分数越高睡眠质量越差[5]。采用汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)和汉密尔顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)对患者负性情绪进行评价，HAMA共14个条目，0～4分分别表示“无焦虑”至“重度焦虑”，各条目得分相加为总分，总分0～56分，≥29分为严重焦虑，21～28分为明显焦虑，20～14分为存在焦虑，<14分为不存在焦虑；HAMD共24个条目，0～4分分别表示“无抑郁”至“重度抑郁”，各条目得分相加为总分，总分0～76分，>20分表示存在抑郁，≤20分表示无抑郁。不良反应包括头晕头痛、恶心呕吐、嗜睡乏力及心律失常等。上述评分均由1名经验丰富的主治医师进行。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 三组患者治疗前后疼痛与睡眠情况比较

三组患者治疗前VAS评分、QS评分的差异均无统计学意义(P>0.05)；利多卡因A组、利多卡因B组患者在D1、D3及D7的VAS评分、QS评分明显低于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)，且利多卡因B组患者D7的VAS评分和D1、D3及D7的QS评分明显低于利多卡因A组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 三组患者治疗前后疼痛与睡眠情况比较分)Tab 2 Comparison of pain and sleep status among three groups before and after treatment scores)

2.2 三组患者治疗前后焦虑、抑郁情况比较

三组患者治疗前HAMA评分、HAMD评分的差异均无统计学意义(P>0.05)；利多卡因A组、利多卡因B组患者在D1、D3及D7的HAMA评分及D3、D7的HAMD评分明显低于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)；且利多卡因B组患者D7的HAMA评分、HAMD评分明显低于利多卡因A组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 三组患者治疗前后焦虑、抑郁情况比较分)Tab 3 Comparison of anxiety and depression among three groups before and after treatment scores)

2.3 三组患者治疗前后镇痛药用量比较

三组患者在D1的氨酚羟考酮、曲马多用量的差异均无统计学意义(P>0.05)；利多卡因A组、利多卡因B组患者在D3、D7的氨酚羟考酮用量和D7的曲马多用量明显低于常规组，差异均有统计学意义(P<0.05)；利多卡因B组患者D3的曲马多用量明显低于常规组，差异有统计学意义(P<0.05)；利多卡因B组患者D3、D7的氨酚羟考酮及D7的曲马多用量明显低于利多卡因A组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 三组患者治疗前后镇痛药用量比较Tab 4 Comparison of painkillers among three groups before and after treatment mg)

2.4 三组患者不良反应发生情况比较

三组患者均未因严重不良反应无法完成治疗，三组患者不良反应总发生率间的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表5。

表5 三组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 5 Comparison of adverse drug reactions among three groups [cases(%)]

3 讨论

带状疱疹由水痘-带状疱疹病毒感染所致，常发生于50岁以上人群，表现为身体单侧的成簇水疱，并伴有明显疼痛[6]。而PHN是带状疱疹最常见的并发症，临床症状常表现为阵发性刺痛或持续性烧灼痛，可局限于疱疹部位，也可累及全身，给患者带来痛苦及生活不便[7]。目前，针对PHN的治疗尚无特效药，多以缓解疼痛、改善情绪等对症治疗为主，且疗效因人而异，个体差异较大。本研究中采用的磷甲酸钠为抗病毒药[8]，加巴喷丁为中枢性镇痛药[9]，甲钴胺为营养神经药，阿普唑仑为镇静助眠药，口服氨酚羟考酮及肌内注射曲马多，均为治疗规范推荐用药。利多卡因为局部麻醉药，其作用机制是抑制电压依赖钠通道，降低传入神经疼痛感受器产生的异常冲动，因此产生镇痛效果。临床应用中利多卡因有多种剂型，包括乳剂、贴膜和注射剂等，由于局部用药可诱发过敏反应、效果局限，临床无法取得显著镇痛疗效。因此，探讨利多卡因给药方式、有效剂量对临床疗效及安全性的影响为本研究的目的。

带状疱疹病毒在人体感染后可长期潜伏在脊神经后根，当机体免疫功能降低时，病毒发生复制繁殖，沿神经纤维迁移至皮肤，感染的皮肤及相应神经发生炎症反应，出现皮肤疱疹和神经痛[10]。而PHN的发生可能与机体外周神经敏感性增强、中枢敏感性增强及炎症反应有关[11]。本研究对比是否应用利多卡因静脉滴注及采用不同利多卡因用量患者的疼痛和睡眠情况，结果显示，应用利多卡因的患者在接受治疗后疼痛得到有效缓解且睡眠质量改善，且200 ml/d的利多卡因用量对于疼痛的缓解及睡眠质量的提高更加有效。由于PHN发生时外周敏感性增强，外周感觉神经元发生病理改变，外周感受器功能发生异常，产生神经痛[12]；而周围正常组织神经元亦有受累，利多卡因静脉滴注可对周围感觉神经产生的异常神经冲动产生抑制，减轻患者的疼痛感觉[13]。此外，发生PHN时脊髓抑制性神经元的功能降低[14]，疼痛信号随之被传递至外周，利多卡因静脉给药后可随血液循环进入中枢神经系统，可以对异常增大的疼痛信号的产生及传递产生抑制，降低外周敏感性，减轻患者疼痛症状[15]。有效缓解疼痛即可改善患者的睡眠质量，同时提示应用利多卡因缓解疼痛维持时间较长。本研究结果发现，静脉滴注利多卡因的患者镇痛药使用减少、对强阿片类药物的需求降低，提示利多卡因治疗神经痛的疗效显著。国内学者对PHN患者进行了2个月的观察随访，发现通过静脉滴注利多卡因治疗神经痛可以迅速缓解疼痛，取得满意效果[16]。

PHN的治疗不仅需控制临床疼痛症状，还需改善患者的生活质量。由于PHN为慢性疼痛，治疗时间漫长、效果不明显，常引起患者产生不良情绪，引发焦虑抑郁状态[17]。因此，尽早有效地控制疼痛发作、缓解伴随的睡眠和情绪障碍同样为临床工作的重点。研究结果认为，疼痛是患者产生焦虑及抑郁情绪的主要因素，而焦虑抑郁又会增加患者对疼痛的敏感性，产生恶性循环[18]。通过静脉滴注利多卡因发挥镇痛作用，对焦虑有治疗作用[19]；协同阿普唑仑等镇静药，打破恶性循环，可以进一步缓解疼痛，改善焦虑抑郁情绪，提高睡眠质量和生活质量。本研究中，200 ml/d的利多卡因对于HAMA评分及HAMD评分的影响更为显著，提示静脉滴注利多卡因200 ml/d较低剂量利多卡因缓解焦虑抑郁情绪更加有效。进一步观察药品不良反应发现，无论100 ml/d还是200 ml/d的利多卡因均未增加治疗过程中药品不良反应的发生概率。国外学者发现，静脉滴注利多卡因可减轻PHN的发作频率及发作时的严重程度，且并不增加不良反应[20]，与本研究结果一致。本研究由于时间及资金有限，未进行长期随访，仍具有一定的局限性，有待于进一步研究。

综上所述，利多卡因治疗PHN具有良好的临床疗效，可减少曲马多等镇痛药的用量，不增加药品不良反应，安全性好；且200 ml/d的利多卡因效果更优。