孕期PM 2.5和PM 10暴露与妊娠高血压和子痫前期关系的Meta分析

刘东 吴红 胡成刚

妊娠期高血压疾病（hypertensive disorders of pregnancy，HDP）约占总妊娠人数的10%，包括妊娠合并慢性高血压、子痫前期、妊娠高血压、子痫以及慢性高血压并发子痫前期[1]。HDP是新生儿致残和致死的重要危险因素，同时可导致产妇凹陷性水肿、血管内皮异常、肝肾损伤以及心血管事件发生率增高[2]。近年来，空气污染逐步引起人们的重视，但是不同空气污染物质影响HDP发生的具体机制尚未阐明。大气细颗粒物2.5（particulate matter 2.5，PM 2.5）和大气细颗粒物 10（particulate matter 10，PM10）是近年的研究热点，大量临床研究发现这两种空气污染可能与HDP发生相关，但依旧存在争议，本研究对妊娠期间PM 2.5和PM 10暴露下的妊娠高血压、子痫前期发生风险情况进行系统Meta分析，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 文献检索策略 本研究参照《系统综述与Meta分析优先报告条目：PRISMA声明》展开[3]。全面检索中国知网、PUBMED、EMBASE、the Cochrane Database 数据库，检索时限为建库至2019年5月。中文检索词：“大气细颗粒物”“PM 2.5”“PM 10”“妊娠高血压”和“子痫前期”。英文检索式：“pregnancy-induced hypertension”“preeclampsia”“gestationalhypertension”“hypertensive disorders of pregnancy”“particulate matter”“PM 2.5”“PM 10”。语种限定为汉语和英语。辅以文献溯源、手工检索等方法搜索相关文献。

1.2 文献筛选 阅读文献题目及摘要进行初筛，阅读全文进行复筛，并手动搜索相关文献的参考文献进行筛查，最终排除不符合要求的文献。同一污染物和暴露窗口至少存在3项以上研究才可进行Meta分析。纳入标准：（1）前瞻性或回顾性的病例对照研究；（2）以妊娠高血压和子痫前期为疾病结局指标；（3）研究时间为整年研究，并非某一时段或某一季节；（4）研究对象为全人群，并非某一特殊人群。排除标准：（1）动物实验、综述、讲座和个案报告类文献；（2）重复报道、质量较差的研究，比如研究结果只有图示，没有明确数据；（3）研究人群有粉尘等职业暴露史；（4）被英文数据库收入的中文文献译稿；（5）妊娠合并慢性高血压或慢性高血压并发子痫前期患者；（6）无法获得全文，无法获得OR值及95%CI。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

1.3 文献质量评价 由两名研究者各自独立阅读检索获得文献题目与摘要，对潜在纳入文献进行全文阅读，确定符合纳入标准后提取出第一作者、出版年限、研究类型、受试者来源、暴露因素等文献信息。若有分歧，通过商讨或由第三名研究者决定是否纳入。按照Combie横断面研究评价工具的质量评价标准[8]对纳入文献从以下7个方面进行治疗评估,以考察各研究可能存在的偏倚及其影响程度：（1）设计科学，妊娠高血压或子痫前期诊断标准明确；（2）数据收集策略合理，不同空气污染物数据提取明确；（3）报道了样本应答率；（4）研究涵盖不同地区样本，对总体的代表性好；（5）研究目的和方法合理；（6）报道了检验效能；（7）统计方法合理。分别采用“是”“否”和“不清楚”归类每项指标，并按照这3类判断分别给予“1”“0”和“0.5”分，总分为 7.0 分，6.0～7.0 分质量为 A 级，4.0～5.5分质量为B级，小于4.0分质量为C级。其中A和B为高质量研究。

1.4 统计学处理 采用stata15.0统计软件。二分类变量采用OR及其95%CI为效果分析统计量。利用Cochrane Q及I2检验评价各研究间的统计学异质性。I2＜50%或P＞0.05表示具有同质性，采用固定效应模型进行合并分析。I2≥50%或P≤0.05表示具有明显异质性，临床上判断各组间具有一致性需要进行合并时，则选择随机效应模型。若P＜0.05且无法判断异质性来源，则不进行Meta分析，采用描述分析。通过Begg法和Egger法检测发表偏倚，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究文献的一般情况 经检索后获得343篇研究文献，通过阅读标题及摘要进行初筛，参照排除标准及纳入标准，去重后共纳入10篇文献[4-13]。所纳入的文献发表年份为2011年至2018年，均为横断面研究，研究患者为妊娠高血压或子痫前期，观察例数859 809例，涉及亚洲1篇（中国）、欧洲2篇（西班牙和荷兰）以及北美洲7篇（美国），见表1。

2.2 方法学质量评价结果 本研究纳入的10篇横断面研究方法学质量均为高质量研究，见表2。

2.3 统计分析结果

2.3.1 孕期PM 2.5水平与妊娠高血压、子痫前期患病率关系 见图2-3。

由图 2 可见，有 7 篇文献[4-7，9-10，12]涉及孕期 PM 2.5 水平与妊娠高血压患病率关系，其中4篇涉及妊娠高血压和子痫前期[5-6，10，12]，3 篇单纯涉及妊娠高血压[4，7，9]。7 篇研究间存在异质性（I2=92.4%，P＜0.01），合并OR=1.11（95%CI：1.09～1.14），差异有统计学意义（Z=10.85，P＜0.01）。妊娠早期PM 2.5暴露与妊娠高血压的OR合并为1.09（95%CI：1.06～1.12），差异有统计学意义（Z=6.26，P＜0.01）。妊娠中期PM 2.5暴露与妊娠高血压的OR合并为1.17（95%CI：1.13～1.22），差异有统计学意义（Z=8.40，P＜0.01）。由于妊娠晚期和整个孕期研究均不足3篇，故将其组合进行Meta分析。

表1 纳入研究的一般情况

表2 方法学质量评价结果

图2 孕期PM 2.5水平与妊娠高血压患病率关系的森林图

图3 孕期PM 2.5水平与子痫前期患病率关系的森林图

由图 3 可见，有 7 篇文献[5-6，8，10-13]涉及孕期 PM2.5水平与子痫前期患病率关系，其中4篇涉及妊娠高血压和子痫前期[5-6，10，12]，3 篇单纯涉及子痫前期[8，11，13]。7篇研究间存在异质性（I2=73.3%，P＜0.01），合并OR为1.03（95%CI：1.01～1.06），差异有统计学意义（Z=2.82，P＜0.01）。妊娠早期PM 2.5暴露与子痫前期的OR合并为1.03（95%CI：1.00～1.08），差异无统计学意义（Z=1.72，P＞0.05）。妊娠中期PM 2.5暴露与子痫前期的OR合并为 1.06（95%CI：1.01～1.11），差异有统计学意义（Z=2.56，P＜0.01）。妊娠晚期PM 2.5暴露与子痫前期的OR合并为 0.97（95%CI：0.92～1.02），差异无统计学意义（Z=1.21，P＞0.05）。由于整个孕期研究均不足3篇，故将其组合进行Meta分析。

2.3.2 孕期PM 10水平与妊娠高血压、子痫前期患病率关系 见图4-5。

由图 4 可见，有 6 篇文献[4-5，7，9-10，12]涉及孕期 PM 10水平与妊娠高血压患病率关系，其中3篇涉及妊娠高血压和子痫前期[5，10，12]，3 篇单纯涉及妊娠高血压[4，7，9]。6 篇研究间存在异质性（I2=83.2%，P＜0.01），合并OR为1.09（95%CI：1.07～1.12），差异有统计学意义（Z=7.54，P＜0.01）。妊娠早期PM 10暴露与妊娠高血压的OR合并为1.10（95%CI：1.06～1.14），差异有统计学意义（Z=5.47，P＜0.01）。妊娠中期PM 10暴露与妊娠高血压的OR合并为1.11（95%CI：1.05～1.16），差异无统计学意义（Z=4.03，P＜0.01）。妊娠晚期PM 10暴露与妊娠高血压的OR合并为1.08（95%CI：1.02～1.15），差异有统计学意义（Z=2.17，P＜0.05）。由于整个孕期研究均不足3篇，故将其组合进行Meta分析。

由图 5 可见，有 6 篇文献[5，8，10-13]涉及孕期 PM 10 水平与子痫前期患病率关系，其中3篇涉及妊娠高血压和子痫前期[5，10，12]，3 篇单纯涉及子痫前期[8，11，13]。6 篇研究间无明显异质性（I2=0%，P ＞0.05），合并 OR=1.02（95%CI：0.98～1.05），差异无统计学意义（Z=0.98，P ＞0.05）。妊娠早期PM 10暴露与子痫前期的OR合并为1.01（95%CI：0.95～1.07），差异无统计学意义（Z=0.25，P ＞0.05）。妊娠中期PM 10暴露与子痫前期的OR合并为1.02（95%CI：0.95～1.11），差异无统计学意义（Z=0.59，P ＞0.05）。妊娠晚期PM 10暴露与子痫前期的OR合并为1.05（95%CI：0.98～1.11），差异无统计学意义（Z=1.44，P ＞0.05）。由于整个孕期研究均不足3篇，故将其组合进行Meta分析。

2.3.3 暴露时期、发表年份和样本量的亚组分析 上述Meta分析结果提示孕期PM 2.5暴露与妊娠高血压、子痫前期患病率关系、PM 10与妊娠高血压患病关系的相关文献存在异质性，采用亚组分析探讨异质性的来源。按照暴露时期（妊娠早期、中期、晚期和整个孕期），发表年份（2013年及以前和2013以后）以及样本量（＜3万和≥3万）分为不同亚组，各组I2、P值、OR值和95%CI见表3。

2.3.4 灵敏度分析 使用逐一剔除法进行灵敏度分析，剔除某一篇研究前后的合并OR值基本一致，提示原Meta分析结果稳定可靠。

2.3.5 发表偏倚检验 对发表偏倚的定量分析显示，除用Begg法检验PM2.5暴露与妊娠高血压和子痫前期的关系时存在一定的发表偏倚（P＜0.05），其余各相关研究均不存在发表偏倚（P＞0.05），见表4。

图4 孕期PM 10水平与妊娠高血压患病率关系的森林图

图5 孕期PM 10水平与子痫前期患病率关系的森林图

表3 暴露时期、发表年份和样本量的亚组分析

表4 发表偏倚检验

3 讨论

本研究纳入了10篇关于孕期PM 2.5和PM 10暴露与妊娠高血压、子痫前期发病关系的病例对照研究，涉及病例包括亚洲、北美洲和欧洲等地区的人群，观察时间点为妊娠早期、中期、晚期和整个孕期，通过Meta分析可见，妊娠早期PM 2.5暴露增加妊娠高血压发生风险，中期PM 2.5暴露增加妊娠高血压和子痫前期发生风险。妊娠早期、中期和晚期PM 10暴露分别增加妊娠高血压发生风险。

空气污染尤其是PM 2.5和PM 10是近年来的热点问题，大量的研究表明空气污染不但导致人体呼吸道疾病，还可以进一步诱发全身多系统损伤，内环境受到破坏。比如PM 2.5可导致血管内皮细胞氧化应激水平增强和凋亡增加[14]。PM 10颗粒物污染与代谢综合征患者亚急性内皮功能受损相关[15]。但是鲜有对于PM 2.5或PM 10引起妊娠高血压或子痫前期发病的具体病理机制的研究报道。有学者发现PM 10暴露条件下孕妇体内的内皮素-1、E选择蛋白等缩血管因子表达明显上升，这些因子作用于血管内皮细胞，造成血管张力增加[16]。也有学者发现，PM 2.5可造成大鼠体内G蛋白偶联受体激酶4表达增高，进一步诱导神多巴胺D1受体活化，导致肾脏排钠减少，全身液体负荷增加，循环血压升高[17]。因此推测PM 2.5或PM 10暴露所致血管内皮功能不全可能是诱发妊娠高血压或子痫前期较为重要的机制之一，需要进一步实验证实。前瞻性研究的证据价值高于回顾性研究，本研究纳入的均为回顾性研究，而关于PM 2.5或PM 10与妊娠高血压或子痫前期发病关系的前瞻性研究几乎没有。比利时安德卫普正在进行的IPANEMA试验是关于PM暴露对于母体和婴儿影响的第一个前瞻性研究[18]，结果值得期待。

本研究的局限性方面，Begg法检验PM 2.5暴露与妊娠高血压、子痫前期关系提示纳入文献存在一定的发表偏倚。这可能是由于文献检索时限定了检索年限和语种，同时一些无法获得OR值的文献已排除，这些均可能产生发表偏倚。PM 2.5暴露与妊娠高血压、子痫前期患病率关系、PM 10与妊娠高血压患病关系的相关文献存在异质性，通过亚组分析后并未发现异质性来源。各篇研究PM 2.5和10暴露的水平高低不同，暴露方法评估也存在差异。妊娠高血压和子痫前期受多种因素影响，各个文献质控标准和混杂因素不一致，这些均可能造成异质性。

综上所述，在孕期中受到PM 2.5和10暴露后对妊娠高血压和子痫前期的影响存在差异，孕期PM 2.5和PM 10暴露可能与妊娠高血压、子痫前期的发生有关。