老年高危Ⅱ期、Ⅲ期大肠癌患者应用不同剂量卡培他滨单药辅助化疗的疗效观察

陈振伟 邱敏 凌怡庭 曹晨曦 胡毕文 姚飞 李森娟 沈桂鑫

卡培他滨是一种新型的氟尿嘧啶类化疗药，近年来经过世界范围内的多中心的临床试验，证明其对于大肠癌有较好的疗效，已被写入各国家或地区的诊疗指南。根据2018版的美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancer network，NCCN）结直肠癌诊疗指南[1]，对于Ⅱ期大肠癌患者，根据其有无高危因素以及年龄有不同的建议，对于分期为T3N0M0且无高危因素的患者，术后可不化疗，或予以氟尿嘧啶或卡培他滨单药化疗，对于分期为T3N0M0伴有高危因素或T4N0M0的患者，术后可不化疗，或予以氟尿嘧啶或卡培他滨单药化疗，亦可在氟尿嘧啶或卡培他滨的基础上加用奥沙利铂，其中对于高龄患者，不建议加用奥沙利铂；对于Ⅲ期大肠癌患者，术后可予以卡培他滨单药化疗，或者予以Xelox方案或FOLFOX方案化疗，但对于老年Ⅲ期患者，并未给出明确的建议。由于老年大肠癌患者常伴有多种合并症，如肝硬化、脾肿大、糖尿病、心血管疾病及肺部疾病等，术后辅助化疗方案存在诸多影响因素及顾虑[2]，临床上存在很大的争议。当前现有的一些研究对于高龄的界定也有不同[3-6]，但大多以70岁为界。本研究观察老年（年龄≥70岁）高危Ⅱ期及Ⅲ期大肠癌患者术后应用不同剂量卡培他滨单药辅助化疗的安全性及长期疗效，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2015年1月至2017年12月本院手术的高危Ⅱ期及Ⅲ期老年大肠癌患者137例，采用随机数字表法分为3组：低剂量组[卡培他滨2 000 mg/（m2·d）]45例，常规剂量组[卡培他滨2 500 mg/（m2·d）]46例，对照组（不化疗）46例。纳入标准：首诊时年龄≥70岁；手术为根治性；术后病理分期为高危Ⅱ期或Ⅲ期。排除标准：多原发大肠癌患者；复发性大肠癌患者；曾行新辅助放疗或化疗者。3组患者的主要合并症包括高血压病、糖尿病、肝硬化、脾肿大和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）。患者的体力状况和合并症情况分别用卡氏体力状况评分（karnofsky physical condition score，KPS）、查尔森合并症指数评分（charlson comorbidity index，CCI）[7]进行评定。3组患者性别、年龄、分期、体力状况及合并症比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。本研究经医院伦理委员会批准，3组患者或家属均签署知情同意书。

1.2 化疗方法 低剂量组和常规剂量组患者的辅助化疗均以3周为1个周期，第1～2周口服卡培他滨片（江苏正大天晴药业集团股份有限公司，规格：500 mg/片，批号：国药准字H20143044）2次/d，第3周暂停。由于国外已有研究证实该剂量卡培他滨用于老年乳腺癌患者有效而且耐受良好[8-9]，故低剂量组为2 000 mg/（m2·d），常规剂量组为2 500 mg/（m2·d），对照组不化疗。共进行8个周期。

表1 3组患者一般资料比较

1.3 比较低剂量组和常规剂量组化疗完成率及不良反应 化疗完成率：两组中完成全程8周期化疗的患者数占患者总数的比例。不良反应包括恶心、呕吐、肝功能损伤、蛋白尿、骨髓抑制、手足综合征。其中恶心、呕吐、肝功能损伤、蛋白尿和骨髓抑制按世界卫生组织（world health organization，WHO）抗癌药急性与亚急性毒性表现与分度标准进行评定，按严重程度可分为Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度。患者每周期化疗用药之前以及化疗间期的中间时段均检查肝功能、尿常规、血常规，按上述标准评定肝功能损伤、蛋白尿和骨髓抑制的程度。手足综合征按WHO手足综合征分级标准进行评定，根据严重程度可分为Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度。

1.4 随访及疗效评定 8个周期化疗后进入随访期。随访方式包括来院复诊及电话随访，末次随访时间截至2019年7月1日。比较3组患者的无病生存期和3年无病生存率（disease-free survival rate，DFS）。3组患者均按要求定期来院复查，经肠镜或影像学检查等手段评估后认定有肠道来源的可测量新发病灶视为复发或转移。无病生存期为患者从手术至肿瘤复发转移时间或从手术至随访截止时间。3年DFS为随访满3年时每组未发生肿瘤复发转移患者数的比例。

1.5 分层分析 为明确低剂量组和常规剂量组中辅助化疗的受益人群，分别针对3组中高危Ⅱ期和Ⅲ期患者进行亚组分析，比较其无病生存期和3年DFS。

1.6 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用one-way ANOVA的方法检验。计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。等级资料采用秩和检验。采用Kaplan-Meier法绘制3组患者的生存曲线，并采用log-rank检验比较3组的无病生存期和3年DFS。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 低剂量组和常规剂量组化疗完成率及不良反应比较 低剂量组和常规剂量组患者的化疗依从性均良好，常规剂量组中3例因手足综合征及恶心、呕吐较严重而中止化疗，其余患者均完成8个周期的化疗，见表2。

由表2可见，与常规剂量组比较，低剂量组恶心、呕吐的发生率较低、程度较轻，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者化疗完成率、肝功能损伤、蛋白尿、骨髓抑制、手足综合征等指标的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.2 3组患者的生存曲线比较 3组患者的随访时间为18～53个月，中位随访时间为35个月。低剂量组、常规剂量组及对照组中分别有9、8、20例出现肿瘤复发或转移。3组患者的生存曲线比较见图1。低剂量组、常规剂量组及对照组的中位无病生存期分别为46.4个月、46.9个月、41.2个月，3年DFS分别为73.0%、79.4%、53.3%，差异有统计学意义（χ2=6.884，P＜0.05）。

2.3 亚组分析 对于高危Ⅱ期患者，低剂量组、常规剂量组及对照组的中位无病生存期分别为47.9个月、47.3个月、45.1个月，3年DFS分别为84.6%、76.6%、71.6%，差异无统计学意义（χ2=0.504，P＞0.05），生存曲线见图2。对于Ⅲ期患者，低剂量组、常规剂量组及对照组的中位无病生存期分别为43.2个月、46.3个月、38.7个月，3年DFS分别为72.4%、79.7%、48.0%，差异有统计学意义（χ2=6.843，P＜0.05），生存曲线见图 3。

3 讨论

当前全球范围内老龄化加剧，每年新增的大肠癌患者中老年人占比越来越高，这类患者身体状况差、合并症多，辅助化疗的风险较高，其生存获益/风险比尚无可被大家普遍接受的共识。近年来，这类人群的研究逐渐成为热点，医疗界在探索一种既能有效控制肿瘤又能将不良反应风险降到最低，从而既能延长寿命又不会明显降低生活质量的治疗方案。

卡培他滨单药辅助化疗方案有诸多优势，比如肿瘤选择性较高、与氟尿嘧啶静脉用药相比费用较低、无需中心静脉置管、易于实施等，尤其适合老年患者，因此其应用日益广泛。国外关于低剂量卡培他滨单药辅助化疗用于高龄老年大肠癌患者的临床研究不多。有学者的研究对象是≥65岁的大肠癌患者，结果显示低剂量组[2 000 mg/（m2·d）]，合并行放疗者为1 500 mg/（m2·d）的不良反应少于常规剂量组[2 500 mg/（m2·d）]，且无进展生存期（progression free survival，PFS）优于常规剂量组[6]，这一结果令人振奋。但其研究未作亚组分析，无法明确PFS的受益人群具体是哪一期的患者。Chang等[10]提出了根据患者耐受情况适时调整剂量的策略。该研究的对象也是年龄≥70岁的高危Ⅱ期及Ⅲ期大肠癌患者，该策略的具体方法是第一周期化疗剂量为2 000 mg/（m2·d），如患者可耐受，下一周期化疗的剂量予以加至2 500 mg/（m2·d），后续剂量可根据患者耐受情况维持或者下调。该研究共纳入82例患者，其中56例增加至常规剂量，但只有24例按常规剂量完成全部化疗周期，提示老年患者对常规剂量的卡培他滨耐受能力差。所以，对老年患者来说，该策略是可行的。该研究结果中比较有借鉴意义的一点是明确了下调卡培他滨剂量的预测因子是肌酐清除率＜50 ml/min以及CCI评分≥8分。但是该研究中对DFS、PFS及总生存期（overall survival，OS）的研究是不恰当的，因为将高危Ⅱ期与Ⅲ期患者的生存期进行比较是没有意义的。Jung-A等[11]的研究虽然不是主要关注老年大肠癌患者，但仍有值得借鉴之处，该研究纳入173例Ⅱ期及Ⅲ期行卡培他滨单药辅助化疗的大肠癌患者，由于卡培他滨的毒副反应或其他原因，其中35例自行减小剂量，18例自行终止化疗。该研究主要关注的是由于患者自身原因减量或停药对DFS的影响，结果显示自行停药的患者DFS降低，而减量对复发率及3年的DFS无明显影响。这一结果暗示了低剂量卡培他滨辅助化疗的有效性，但文中未说明减量后的剂量究竟是多少，也未进行亚组分析，无法明确停药或减量对Ⅱ期患者及Ⅲ期患者的DFS分别有何影响。

表2 低剂量组和常规剂量组化疗完成率及不良反应比较（例）

图1 3组患者的生存曲线比较

图2 3组高危Ⅱ期患者的生存曲线比较

图3 3组Ⅲ期患者的生存曲线比较

目前，从2015年开始的由华西医院胃肠外科王自强教授主持的前瞻性随机对照临床研究LC-ACEC正在进行中[12]。该研究的主要内容是低剂量[2 000 mg/（m2·d）]和常规剂量[2 500 mg/（m2·d）]卡培他滨单药化疗用于Ⅱ期及Ⅲ期的老年（年龄≥70岁）大肠癌患者的安全性及长期疗效，预计2023年结束，我们期待这一结果的到来。国内另外也有几项同类研究，但样本量较小、未进行亚组分析，且并未把未化疗的患者作为对照组，因此结果值得商榷[13-14]。

通过本研究结果发现，低剂量卡培他滨单药辅助化疗用于70岁以上的大肠癌患者，与常规剂量相比，依从性好，不良反应较轻，切实可行，这与国外相关研究结果一致[10，15-16]。通过生存分析以及亚组分析结果发现，卡培他滨单药辅助化疗可延长Ⅲ期患者的无病生存期，且低剂量化疗与常规剂量化疗的效果相当；而对于高危Ⅱ期患者，卡培他滨单药化疗不能带来生存获益。

另一值得思考的问题是，对于同一大肠癌患者的手术标本，不同的病理科医师检出的淋巴结数量有所不同。一般来说，转移性淋巴结较大，容易检出，而有些非转移性淋巴结难以检出，因此检出淋巴结的总数可能少于实际清扫的淋巴结数量，导致一部分低危Ⅱ期患者被认定为高危Ⅱ期，这部分患者接受辅助化疗显然是不必要的，可能也会对研究结果带来一定的干扰，这也是大部分涉及大肠癌的临床研究很难避免的一个问题。本研究的不足之处是单中心研究，且样本量偏小，如果能与其他单位合作，扩大样本量，然后进行更长时间的随访，将会获得更有说服力的结果。