冠心病合并2 型糖尿病应用曲美他嗪治疗的效果及对尿酸、同型半胱氨酸和脂蛋白a 影响*

麦瑞林 程芬 周衍国 陈巧露 杨志强 邱力哲

（广东省东莞市企石医院内二科 东莞523500）

我国冠心病（CHD）和2 型糖尿病（T2DM）的发病率和死亡率逐年上升，而CHD 合并T2DM 在临床上十分普遍[1]。T2DM 是CHD 独立危险因素，高血糖、胰岛素抵抗、脂代谢紊乱及凝血系统异常等参与CHD 的病理、生理进程，有研究指出尿酸（UA）、同型半胱氨酸（Hcy）和脂蛋白a（LPa）等高危因素在糖尿病代谢层面上导致冠脉病变更弥漫、心室重构更早[2]。故临床应超越血糖控制为主，控制多重危险因素以延缓心室重构。但硝酸酯类、钙离子拮抗剂等常规药物不但不能提升患者缺血阈值，还会影响血流动力学或产生副作用，导致患者耐受性差，影响疾病预后[3]。而曲美他嗪则能够优化心肌能量代谢，提

高缺血阈值且不影响血流动力学[4]。本研究探讨冠心病合并2 型糖尿病应用曲美他嗪治疗的效果及对尿酸、同型半胱氨酸和脂蛋白a 的影响。现报道如下：

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2018 年6 月～2020 年3 月于本院就诊的70 例冠心病合并2 型糖尿病患者作为研究对象，随机分为对照组和观察组，每组35 例。对照组男19 例，女16 例；年龄45～73 岁，平均年龄（59.3±7.2）岁；病程2～6 年，平均病程（3.3±1.1）年；心绞痛分级：Ⅰ级12 例，Ⅱ级16 例，Ⅲ级5 例，Ⅳ级2 例；血脂水平：总胆固醇（4.28±0.91）mmol/L，三酰甘油（1.73±0.73）mmol/L；血糖水平：空腹血糖值（5.39±1.54）mmol/L，餐后2 h 血糖值（9.33±3.08）mmol/L；体质量指数（25.91±2.46）kg/m2；其他心血管危险因素：高血压史23 例，超重15 例。观察组男21 例，女14 例；年龄46～72 岁，平均年龄（58.6±6.8）岁；病程2～7 年，平均病程（3.4±1.3）年；心绞痛分级：Ⅰ级13 例，Ⅱ级14 例，Ⅲ级6例，Ⅳ级2 例；血脂水平：总胆固醇（4.35±0.86）mmol/L，三酯甘油（1.66±0.69）mmol/L；血糖水平：空腹血糖值（5.64±1.61）mmol/L，餐后2 h 血糖值（9.28±3.21）mmol/L；体质量指数（25.87±2.31）kg/m2；其他心血管危险因素：高血压史21 例，超重17 例。两组患者的年龄、性别、病程、心绞痛分级、血脂、血糖水平、体质量指数及其他心血管危险因素等一般资料相比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已经医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 入组标准 （1）纳入标准：与《内科学》冠心病和2 型糖尿病诊断标准相符；无相关药物禁忌证。（2）排除标准：肝、肾功能异常；严重感染；患先天性心脏病；恶性心律失常；心功能Ⅱ级以上；脑血管意外；合并恶性肿瘤；有家族性高血脂或其他内分泌系统疾病；处于妊娠期；有神经、精神系统疾病。

1.3 治疗方法 两组均进行糖尿病和冠心病常规治疗，如硝酸盐、β 受体阻滞剂、阿司匹林肠溶片等常规治疗，观察组以此为基础联合应用盐酸曲美他嗪片（国药准字H20083596）治疗，20 mg/次，每天3次。两组均治疗12 周。

1.4 观察指标 （1）两组治疗前及治疗12 周后UA、Hcy、LPa 水平。所有患者均禁食12 h，次日清晨空腹采抗凝血样4 ml，检测UA、Hcy、LPa 水平。其中UA、LPa 采用西门子公司试剂盒检测；Hcy 采用酶循环法试剂盒（北京华宇亿康生物工程技术公司）检测。（2）两组治疗期间出现的不良反应包括恶心、呕吐、失眠等，分别计算发生率并比较。（3）两组治疗效果。疗效判定标准：经治疗后患者临床症状完全或基本消失，心绞痛频率降幅＞80%，且心电图完全或基本恢复正常者为显效；临床症状有所改善，心绞痛频率降幅≥50%，且心电图显示下移的ST 段有所回升（幅度＞0.05 mV）但尚未升至基线水平，倒置/低平的T 波变直立或变浅幅度＞25%者为有效；经治疗后临床症状、心绞痛频率无改善，心电图无变化或ST 段、T 波改善程度未达到上述水平者为无效。治疗总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学处理 数据处理采用SPSS22.0 统计学软件，计数资料以%表示，采用χ2检验，UA、Hcy、LPa 等计量资料以（±s）表示，采用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗效果对比 观察组显效率和总有效率均明显高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组治疗效果对比[例（%）]

2.2 两组不良反应发生情况对比 观察组不良反应发生率低于对照组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组不良反应发生情况对比[例（%）]

2.3 两组治疗前后UA、Hcy、LPa 水平对比 两组治疗前UA、Hcy、LPa 水平相比较，无显著性差异（P＞0.05）；经治疗12 周后，观察组上述指标明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后UA、Hcy、LPa 水平对比（±s）

表3 两组治疗前后UA、Hcy、LPa 水平对比（±s）

LPa（mg/dl）治疗前 治疗12 周后观察组对照组组别 n UA（μmol/L）治疗前 治疗12 周后Hcy（μmol/L）治疗前 治疗12 周后35 35 428.68±69.75 431.85±71.28 305.68±51.30 356.50±62.62 17.12±3.68 16.95±3.75 11.20±2.50 13.76±2.32 38.65±7.76 39.12±8.05 22.16±6.50 28.32±6.26

3 讨论

中国心脏调查组调查报道，CHD 患者合并T2DM 的患病率为52.9%，约有80%的T2DM 患者死于心血管病变。有研究表明，T2DM 和CHD 的发病机制均建立在共同的基础之上，即“共同土壤”学说，常有多种危险因素共存，在增加心血管事件和死亡率方面可产生疾病乘积效应[5]。美国心脏学会（AHA）和我国心脏病学专家均指出糖尿病是冠心病的等危症。美国Framingham 队列研究显示[6]，T2DM 合并CHD 发病率是非糖尿病的2～3 倍，而且冠脉病变更弥漫、严重而复杂，进展更迅速，死亡风险增加3 倍。

LPa、Hcy 和UA 作为心血管疾病的危险因素，在T2DM 患者代谢环节发挥重要致病作用。LPa 由低密度脂蛋白颗粒（LDL-C）与载脂蛋白A 共价结合而成，与血管内皮的结合更牢固，并通过炎症反应、抑制纤维蛋白溶解促进血栓形成，是CHD 的一个独立危险因素。LPa 正常水平不超过30 mg/dl，如超过50 mg/dl 则心肌梗死发病风险提高3～4 倍[7]。而Hcy 是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中一个重要的中间产物，在体内能被分解代谢，维持在较低浓度水平。研究表明，Hcy 是CHD 的重要独立危险因素，其致病机制与血管内皮损伤和功能异常，血管平滑肌细胞增殖、迁移，促血小板凝聚，增加纤维蛋白酶生成及影响脂质代谢等有关[8]。UA 是嘌呤代谢的最终产物，近年来作为CHD 的危险因素并被应用于评估CHD 患者预后，有研究指出UA 增加1 mg/dl，CHD 病死率增加12%。UA 通过炎症反应、胰岛素抵抗、血小板黏滞度、内皮功能紊乱、血管平滑肌细胞增殖及氧化损伤等[9]参与CHD 的病理进程。

目前，治疗CHD 的常规抗心绞痛药物并不能提高缺血阈值，并且影响血流动力学及存在较多副作用，患者耐受性差，严重影响患者预后。研究证实，区别于常规药物，曲美他嗪可优化心肌能量代谢，提高缺血阈值且不影响血流动力学，从而更有效改善患者病情和预后。虽然脂肪酸是心肌主要的能量来源，但其效率比不上葡萄糖。相关研究分析显示，曲美他嗪的作用机制是在线粒体中对参与脂肪酸β氧化的长链3-酮酰基辅酶A 硫解酶（3-KAT）进行选择性抑制[10～12]，抑制脂肪酸氧化磷酸化，转而促进更高效率的葡萄糖氧化，缺氧心肌细胞的氧利用率及能量代谢得进一步优化；同时减轻心肌细胞酸中毒及钙超载，保护心肌细胞[13]。而长时间服用曲美他嗪还可降低氧自由基和内皮素-1 水平，并促使一氧化氮含量提升，同时对炎症反应加以有效抑制，减轻心肌细胞与血管内皮受损，有效改善心功能及心肌重构。这些独特的药理学优势可弥补目前常规药物的不足，临床常与多种药物联合使用，能提高运动耐量，并减少硝酸酯类等常规药物剂量，在抑制CHD心肌重构中起着重要作用[14]。因此，美国心脏病学会/ 美国心脏学会（ACC/AHA）、欧洲心脏病学会（ESC）都在各自《稳定型心绞痛治疗指南》中指出曲美他嗪可作为代谢类药物用于治疗心绞痛。本研究结果显示，在改善患者心绞痛症状、心电图等临床疗效方面，观察组的总有效率尤其是显效率均显著高于对照组（P＜0.05）；且不良反应低，但差异无显著性（P＞0.05）。目前关于曲美他嗪的相关研究多停留在临床疗效层面，本研究从LPa、Hcy 和UA 代谢环节分子因素层面上进行探讨，治疗前，患者LPa、Hcy和UA 均异常升高，说明LPa、Hcy 和UA 作为心血管疾病危险因素在T2DM 患者代谢环节发挥了重要致病作用，与目前临床研究相一致，提示临床上应推广联合检测LPa、Hcy 和UA，对评估疗效、危险分层等方面具有重要临床意义；治疗12 周后，LPa、Hcy和UA 均明显下降，而观察组明显优于对照组（P＜0.05），说明在常规治疗基础上联合曲美他嗪可发挥更有效下调UA、Hcy、LPa 水平的临床优势，提示联合曲美他嗪可更有效地改善该类患者的代谢紊乱，抑制多种危险因素共存所产生疾病乘积效应，但具体作用机制以及与LPa、Hcy 和UA 是否存在互相作用机制，有待进一步探讨。目前，曲美他嗪在治疗CHD 患者方面的临床地位逐渐提高，至少与β 受体阻滞剂或钙离子拮抗剂（CCB）同样有效，联合治疗可明显减少硝酸酯类药物的剂量，而且不影响血流动力学，提高患者的耐受性及运动耐量[15]。我们将在本研究基础上开展曲美他嗪联合复方丹参制剂进行防治的工作，以探讨中西医结合防治，“早期介入，全程参与”延缓心室重构的防治思路。综上所述，联合曲美他嗪治疗可有效改善CHD 合并T2DM 患者UA、Hcy、LPa 水平，具有高效、安全等特点，适合该类患者长期应用，值得推广应用。此外，可联合检测上述高危因素指标以协助临床诊疗及预后评估。