培美曲塞与顺铂联合治疗晚期肺腺癌的效果及对不良反应程度的影响

刘永新（广东省茂名农垦医院肿瘤科 茂名 525200）

肺腺癌早期诊断困难，大部分患者就诊时已处于晚期，目前系统性治疗以含铂双药化疗为主[1]。培美曲塞是多靶点抗叶酸代谢类低毒高效抗肿瘤药物[2]，目前许多研究关注临床疗效，对其化疗的不良反应评估不全面[3]，存在一定的局限性，对临床实践的指导存在不足。本研究收集本院于2015年2月—2016年5月收治的采用联合培美曲塞或多西他赛化疗的56例晚期肺腺癌患者，全面评价临床疗效和不良反应情况，为临床提供参考，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2015年2月—2016年5月本院收治的56例晚期肺腺癌患者作为研究对象，随机分为治疗组和对照组，各28例。治疗组男性17例，女性11例；平均年龄（62.45±6.21）岁；TNM分期：Ⅲ期21例、Ⅳ期7例。对照组男性18例，女性10例；平均年龄（63.24±6.53）岁；TNM分期：Ⅲ期22例、Ⅳ期6例。两组一般资料无显著差异（P＞0.05），本研究经伦理委员会批准。

1.2 入组排除标准：入组标准：①符合《中国原发性肺癌诊疗规范》[4]中晚期肺腺癌的诊断标准；②签署知情同意书，接受治疗方案；③有固定监护人，可以配合完成长时间随访。排除标准：①其他癌症肺部转移；②身体虚弱无法接受进一步治疗。

1.3 治疗方法：对照组使用多西他赛（上海创诺制药，国药准字H20113165，0.5 mL：20 mg）联合顺铂（江苏豪森药业，国药准字H20040812，2 mL：10 mg）进行化疗。化疗前 1 d、当天和后 1 d，口服地塞米松（福州海王福药制药，国药准字H35021170，0.75 mg/片），3片bid.po.。化疗按75 mg/m2静脉滴注多西他赛和顺铂。观察组使用培美曲塞（扬子江药业，国药准字H20143380，0.5 g）联合顺铂进行化疗。化疗前1周肌注维生素B12，此外化疗中每3个治疗周期注射1次，每次1 mg。同时口服叶酸0.4 mg/d，持续到培美曲塞末次给药后3周。化疗前1 d、当天和后1 d，予口服地塞米松，3片bid.po.。化疗按500 mg/m2静脉滴注培美曲塞，75 mg/m2静脉滴注顺铂。治疗3周为1个治疗周期，连续3个周期。

1.4 观察指标：根据世界卫生组织实体瘤近期疗效评定标准判断治疗效果，治疗有效率＝（完全缓解＋部分缓解）/总例数×100%，疾病控制率＝（完全缓解＋部分缓解＋稳定）/总例数×100%。不良反应评价参考美国《常见不良事件评价标准4.0》[5]。对化疗后患者进行长期电话随访，每月1次记录生存情况。

2 结果

2.1 两组化疗后有效率：治疗组有效率为28.57%，对照组为25.00%（P=0.663），治疗组控制率为82.14%，对照组为78.57%（P=0.645）。见表1。

表1 两组治疗效果比较[n（%）]

2.2 两组生存分析结果：治疗组中位生存时间为10个月（95% C.I.=8.717～11.283），对照组中位生存时间为 7个月（95% C.I.=4.778～9.222），logrank检验表明两组差异无统计学意义（χ2=1.88，P=0.17）。两组累计生存函数见图1。

2.3 两组化疗后不良反应：治疗组总不良反应发生率为96.43%，对照组为92.85%（P＞0.05）。治疗组出现口腔炎、皮肤干燥以及血色素减少的显著少于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 两组各主要不良反应情况比较[n（%）]

3 讨论

肺癌是全球病死率较高的肿瘤之一，腺癌占比较多[6]。晚期肺腺癌不宜手术，治疗多采用含铂双药进行化疗。化疗的毒副作用是其治疗过程中需要关注的重点，它被认为存在一定的免疫抑制[7]、消化道反应、骨髓抑制[8]。培美曲塞是多靶点抗叶酸代谢类抗肿瘤药物，被认为毒性较低[9]。目前关于顺铂联合培美曲塞治疗肺腺癌的报道多关注临床效果，对不良反应的研究并不全面，对临床实践无法提供充分的支撑。本研究全面评价临床疗效和不良反应，以期为临床实践增加更充分的支持。

郭芮菲等[2]研究提示培美曲塞联合奈达铂、顺铂或卡铂治疗肺腺癌疗效相近，张宁等[3]的报道表明培美曲塞联合顺铂治疗晚期肺腺癌效果和生存率与多西他赛联合顺铂一致，与已有研究相似，本研究发现顺铂联合培美曲塞或多西他赛治疗晚期肺腺癌均有良好的疗效，短期疗效和长期随访生存情况均无显著差异。

《常见不良事件评价标准》是由美国卫生及公共服务部国家癌症研究所用来描述常见不良反应的，权威全面，常被用来评价各类肿瘤临床研究不良事件，相对于其他研究对不良反应的评价更加准确全面。本研究发现顺铂联合培美曲塞或多西他赛治疗晚期肺腺癌造成的总不良反应相似，联合培美曲塞可以有效减少出现口腔炎、皮肤干燥以及血色素减少。口腔黏膜对化疗较为敏感，化疗后上皮组织释放细胞因子造成炎症反应，被认为是导致口腔炎发生的主要原因。培美曲塞是多靶点叶酸拮抗剂，可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，抑制细胞复制。叶酸对细胞的分裂生长及核酸、氨基酸、蛋白质的合成起着重要作用。机体缺乏叶酸时，可引起贫血、白细胞和血小板减少。培美曲塞抑制体内还原型叶酸生成，可导致严重不良反应，主要表现为骨髓抑制和胃肠道毒性。本研究中出现的血色素减少等情况可能与此有关。

综上所述，顺铂联合培美曲塞或多西他赛治疗晚期肺腺癌均有良好的疗效，疗效和总不良反应相似。