血清人软骨糖蛋白39、甲状腺激素浓度与慢性心力衰竭患者认知功能障碍的关系△

黄宝强，冯燕玲，钟栋辉

（1.广州大学门诊部内科，广州 510006；2.广州市番禺区何贤纪念医院心内科，广州 511400；3.广州市番禺区第六人民医院内科，广州 511440）

慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是各种心脏疾病、心血管疾病的终末阶段，近几年其发病率、病死率、复发率呈攀升趋势，CHF病程长，引起患者心室长期容量负荷过重、心肌病变，导致心肌收缩力减弱、心室射血分数下降，最终引起机体各器官功能障碍［1-2］。研究发现，约30%～80%CHF患者伴有认知功能障碍［3-4］。认知功能障碍导致CHF患者生活自理能力差，增加痴呆、残疾的风险，最终会导致CHF患者反复住院治疗，预后差［5］。因此探究影响CHF患者认知功能的因素对预防和治疗CHF患者认知功能障碍意义重大。人软骨糖蛋白39（human cartilage glycoprotein 39，YKL40）是哺乳动物18-糖基-水解酶家族成员之一，最初研究发现YKL40高表达与炎症反应相关，其一般由关节炎软骨细胞、癌细胞、血管平滑肌细胞分泌，但最近研究发现YKL40与神经系统疾病相关，其高表达与帕金森病患者认知功能相关［6-7］。此外，甲状腺激素（thyroid hormones，TH）具有维持血管稳态的生理作用，其中游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）和游离甲状腺素（free thyrox⁃ine，FT4）可降低血管阻力，促进心肌舒张，从而影响CHF患者的心肌射血功能［8］。而YKL40、FT3、FT4与CHF患者认知功能的关系未见报道，因此本研究选取CHF患者作为研究对象，测定YKL40、FT3、FT4、促甲状腺激素（thyrotropin，TSH）浓度，探究其与CHF患者认知功能的关系。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取广州市番禺区何贤纪念医院2015年9月至2019年9月期间收治的CHF患者102例（CHF组），年龄（65.42±8.87）岁，其中男64例，女38例，体质量指数（body mass index，BMI）为（20.24±2.43）kg/m2。其中原发病：心肌病8例，原发性高血压（高血压）9例，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）68例，瓣膜病9例，其他8例；根据纽约心脏病协会（New York Heart Disease Association，NYHA）心功能分级：Ⅱ级23例，Ⅲ级58例，Ⅳ级21例；病程：<1年60例，1～5年27例，>5年15例；左心室射血分数（LVEF）为37.68%±11.97%。纳入标准：（1）符合我国2014年建立的CHF诊断标准［9］；（2）年龄≥45岁；（3）NYHA心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；（4）病情平稳；（5）患者及家属均对本研究知情并签订临床研究协议书。排除标准：（1）入组前3个月内急性心肌梗死病史；（2）脑卒中、脑外伤等疾病史；（3）合并恶性肿瘤、严重肝及肾功能障碍等。另选取同期健康志愿者112例作为对照组，年龄（62.44±9.85）岁，其中男70例，女42例，BMI为（20.14±2.16）kg/m2。两组受试者年龄、性别、BMI比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经本院道德伦理委员会审批通过，符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》。

1.2 研究方法

1.2.1 血清YKL40、FT3、FT4、TSH浓度测定 采集CHF组患者和对照组受试者清晨空腹静脉血5 mL，以2 500 rmp离心15 min，离心半径10 cm，离心温度4℃，取上清液，置于-20℃冰箱中保存待用。YKL40浓度用酶联免疫吸附法（enzyme linked immunosor⁃bent assay，ELISA）测定（试剂盒货号：HM10823，购自武汉华联科生物技术有限公司），操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。全自动生化分析仪（罗氏8000全自动生化分析仪购自美国罗氏公司）测定血清甲状腺相关激素浓度，包括FT3、FT4、TSH。

1.2.2 认知功能评估 根据蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评估CHF患者的认知功能［10］。包括延迟回忆、定向、抽象、注意力、语言、视空间与执行功能、记忆、命名等维度，满分30分，由临床经验丰富的神经内科医生用MoCA量表评估CHF患者认知功能。按MoCA分值将CHF患者分为认知功能障碍组（MoCA<26分）和认知功能正常组（MoCA≥26分），此外如果CHF患者接受教育年限≤12年则在总分基础上加1分，得分越高，说明认知功能越好。

1.3 统计学分析

用SPSS 22.0软件对所有数据进行统计和分析，计量资料用（）形式表示，两组间比较采用t检验；计数资料以［n（%）］表示，组间比较采用χ2检验；COX比例风险回归模型分析血清YKL40、FT3、FT4、TSH浓度对CHF患者认知功能的影响。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组受试者一般资料比较

对照组、认知功能正常组与认知功能障碍组受试者在年龄、性别、BMI及教育年限等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）；同时认知功能正常组与认知功能障碍组患者原发病、心功能分级、病程、合并症等方面比较，差异也无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 各组受试者一般资料比较 ［］

表1 各组受试者一般资料比较 ［］

2.2 各组受试者血清YKL40、FT3、FT4、TSH浓度及MoCA评分比较

与对照组相比，认知功能正常组及认知功能障碍组患者血清中YKL40浓度明显升高（P<0.05），FT3、FT4浓度明显降低（P<0.05），TSH浓度差异无统计学意义（P>0.05）；与认知功能正常组比较，认知功能障碍组患者血清中YKL40浓度及MoCA评分显著升高（P<0.05），FT3、FT4浓度明显降低（P<0.05），TSH浓度差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 各组受试者血清YKL40、FT3、FT4、TSH浓度比较 ［］

表2 各组受试者血清YKL40、FT3、FT4、TSH浓度比较 ［］

注：与对照组比较，*P<0.05；与认知功能正常组比较，#P<0.05。

2.3 相关性分析

Pearson相关性分析显示，MoCA与血清YKL40浓度呈正相关（P<0.05）；与FT3、FT4浓度呈负相关（P<0.05），与TSH浓度无相关性（P>0.05），详见表3。

2.4 Logistic回归分析影响CHF患者认知功能的因素

将分别高于YKL40、FT3、FT4浓度平均数的CHF患者记为高表达，低于或等于平均数的CHF患者记为低表达。单因素分析显示，YKL40、FT3、FT4是影响CHF患者认知功能的危险因素。多因素分析显示，YKL40高表达和FT3、FT4低表达是影响CHF患者认知功能的独立危险因素（均P<0.05），见表4。

表3 相关性分析

3 讨论

CHF是心脏病患者的主要死亡原因之一，CHF发病率随年龄增长而增加，年龄≥80岁老人CHF发病率高达12%，高龄已成为CHF不良预后的危险因素，此外约有1/3老年CHF患者伴有痴呆，导致治疗依从性差［10］。目前探究影响CHF患者认知功能的生物指标成为研究热点。

表4 影响CHF患者认知功能的因素

YKL40相对分子质量约为40 000 KD，位于人染色体lq32，YKL40是一种细胞存活因子，其可通过调节血管内皮细胞的形态而促进小血管分支的形成，因此多数学者认为YKL40可通过刺激血管内皮细胞的迁移和重组促进血管的生成。还有研究发现，YKL40与帕金森疾病严重程度呈正相关，可反映帕金森患者认知程度，认知能力越强，YKL40浓度越低［11］。还有研究认为，YKL40在2型糖尿病（T2DM）患者血清中高表达，与2型糖尿病患者延迟记忆、言语功能、视觉广度、注意力即时记忆呈负相关，是2型糖尿病患者发生认知功能障碍的危险因素［12］。本研究结果显示，认知功能正常组与认知功能障碍组患者在年龄、性别、BMI、原发病、心功能分级、病程、合并症等方面比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有相应可比性。与认知功能正常组相比，认知功能障碍组CHF患者血清中YKL40浓度升高，相关性分析发现，YKL40与MoCA呈正相关，推测可能是因为CHF患者本身就存在炎症反应、应激等多种因素刺激，而在多种因素的刺激下可进一步导致YKL40浓度上升，而YKL40作为一种炎症因子，可促进CHF患者病程，进一步加剧炎症程度，因此导致CHF患者认知功能障碍的发生。此外，单因素分析显示YKL40是影响CHF患者认知功能的危险因素，多因素分析显示YKL40高表达是影响CHF患者认知功能的独立危险因素，提示YKL40高表达患者更易伴有认知功能障碍，此类CHF患者应定期检查，防止复发。但是由于CHF患者发生认知功能障碍是一个多因素作用的结果，有多种细胞因子的参与，因此YKL40是否是CHF患者发生认知功能障碍的机制之一，还有待进一步深入分析。

近期有研究发现，CHF患者处于应激状态，常导致糖皮质激素、茶胺酚分泌增加，从而下调5′-脱碘酶活性，导致血清FT3下调［13］。另有研究发现，CHF患者组织血氧供应不足，从而机体碘摄取量下降，与TH蛋白结合受阻［14］。牛伟华等［15］研究发现，CHF患者FT3浓度与定向、注意力、视空间与执行能力得分呈正相关，FT4浓度与视空间与执行能力得分呈正相关，提示FT3、FT4浓度与CHF患者认知功能障碍存在一定相关性。本研究发现，与对照组相比，认知功能障碍组和认知功能正常组患者血清中FT3、FT4浓度降低，认知功能障碍组CHF患者血清中FT3、FT4浓度低于认知功能正常组，说明CHF患者可能伴有甲状腺功能异常，且与认知功能障碍也有一定的关系。本研究进一步采用相关性分析发现，FT3、FT4与MoCA呈负相关，进一步说明FT3、FT4浓度低的CHF患者认知功能较差，分析其原因可能是因为血清FT3浓度降低时，心室收缩及舒张功能下降，从而导致外周循环阻力增加，同时由于TH明显降低造成受体结合点与TH分布异常，从而促使组织摄取TH增加，引起甲状腺功能亢进反应，最终造成二者共同作用增加CHD患者心力衰竭加重及心排血量下降，最终造成脑灌注不足和脑血氧不足而引起认知功能障碍。多因素分析显示，FT3、FT4低表达是影响CHF患者认知功能的独立危险因素，提示FT3、FT4低表达CHF患者易伴有认知功能障碍，此类患者可适当补充甲状腺激素，以防认知功能障碍。

综上所述，CHF患者血清中YKL40高表达，FT3、FT4低表达，YKL40高表达和FT3、FT4低表达是影响CHF患者认知功能的独立危险因素。因而临床上实时监测CHF患者血清中YKL40、FT3、FT4浓度变化，可有助于预防及早期治疗CHF患者认知功能障碍，以改善CHF患者预后。但是由于本研究仅从单中心小样本量的角度分析了血清YKL40、TH浓度与慢性心力衰竭认知功能障碍的关系，未能全面分析YKL40、TH浓度与认知功能障碍的关系及内在机制，因此还有待进一步深入研究。