肺微囊性纤维黏液瘤一例临床病理分析及文献复习

许海敏，陈晓炎，张 静，杨晓群，王朝夫

(1.上海交通大学医学院附属瑞金医院病理科，上海 200025；2.上海交通大学医学院附属瑞金医院北院放射科，上海 201801)

肺微囊性纤维黏液瘤（microcystic fibromyxoma，MFM）是一种罕见的肺肿瘤。2006 年，Shilo 等[1]首次报道了3 例MFM 患者，由于这3 例均为黏液性肿瘤，并具有显著的微囊形态，因而被命名为“微囊性纤维黏液瘤”。其后，2015 年Ahn 等[2]报道了1 例形态学及免疫表型相似的肿瘤，但作者将其命名为“肺微囊性黏液瘤”。目前，国内关于肺MFM 的文献有2 篇[3-4]，可见肺MFM 非常罕见。本研究拟报道1 例肺MFM 患者，分析其临床病理资料，并结合相关文献进行探讨，以期提高医师对该肿瘤的认识。

资料与方法

一、资料

患者为63 岁的男性，因行腹股沟疝修补术而在常规术前胸部X 线检查时发现肺结节。胸部CT检查示，两肺见多发大小不等的结节灶，最大者位于左肺上叶（见图1），大小为1.6 cm×1.5 cm，边界光整，增强后轻度强化。心脏超声及腹部B 超检查未见异常，单光子发射计算机体层摄影（single-photon emission computed tomography，SPECT） 检查示全身骨骼未见异常。患者行左肺上叶切除术。

二、方法

手术标本切开后予4%中性甲醛固定24 h，常规取材、脱水、石蜡包埋，行4 μm 厚切片，用苏木精-伊红（hematoxylin and eosin，HE）染色，在显微镜下观察组织学特征。免疫组织化学（免疫组化）检测采用Roche 公司Bench Mark 免疫组化自动染色机进行染色，所选一抗包括波形蛋白、AE1/AE3、EMA、CK7、TTF-1、Napsin A、P63、P40、SMA、Desmin、Calponin、S100、GFAP、突触素（synatpophysin,Syn）、嗜铬素 （chromogranin A,CgA）、CD56、CD34、ERG、calretinin、inhibin、CD117、Ki-67。所有一抗均购自DAKO 公司。以已知阳性组织作为阳性对照，以磷酸盐缓冲液（phosphate buffered saline，PBS）代替一抗作为阴性对照。荧光原位杂交 （fluorescence in situ hybridization，FISH）检测采用EWSR1 双色分离探针检测试剂盒（北京金菩嘉医疗科技有限公司），实验操作按照试剂盒说明书进行。

结 果

一、巨检

患者术后送检左肺上叶标本，肺叶体积为20.0 cm×15.0 cm×2.5 cm；距支气管切缘3.0 cm、胸膜1.0 cm 处见一结节，体积为1.5 cm×1.1 cm×0.7 cm，切面呈灰红色，质地软，边界尚清。

二、镜检

在低倍显微镜下观察，肿瘤边界清晰，无纤维包膜，肿瘤背景富于黏液样基质，可见大量微囊结构形成（见图2A）。高倍镜下观察，可见肿瘤细胞形态、大小一致，呈长梭形至星芒状，细胞核呈圆形、卵圆形，大部分核仁不明显，少数可见小核仁，细胞异型不明显，未见核分裂相，未见坏死；肿瘤细胞之间界限不清，呈网络状互相连接，形成大小不等的微囊结构，微囊中央为黏液（见图2B），微囊之间有大量毛细血管间隔，间质散在少量淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞及组织细胞浸润；靠近瘤体边缘可见被卷入的肺泡上皮，细胞无异型（见图2C）。距主瘤灶0.2 cm 处另见一小瘤灶，最大径为0.2 cm，组织形态与主瘤灶一致（见图2D）。

图1 胸部CT 图像

三、免疫组化

肿瘤细胞波形蛋白呈弥漫强阳性 （见图2E），Ki-67 低表达（＜1%），其余标志AE1/AE3、EMA、CK7、TTF-1、Napsin A、P63、P40、SMA、Desmin、Calponin、S100、GFAP、CgA、Syn、CD56、CD34、ERG、CD117、calretinin、inhibin 均为阴性。CD34 及ERG 染色显示，肿瘤间质富含毛细血管 （见图2F）；AE1/AE3及TTF-1 染色显示，肿瘤外周存在少量卷入的肺泡上皮；CD117 染色显示，肿瘤间质中见散在的肥大细胞。

四、诊断及随访

FISH 检测提示EWSR1 基因未见易位，患者经病理学检查诊断为左肺上叶MFM。患者术后12 个月复查CT 示，两肺多发小结节，右肺结节数目稍增多，部分稍增大（见图1B 及图1C）；术后18 个月复查CT 与术后12 个月复查结果无明显差异。

讨 论

一、MFM 临床特点

肺MFM 是一种罕见的肺肿瘤，迄今为止，共检索到5 例患者（加本例共为6 例），临床资料见表1。患者的发病年龄为33～71 岁，中位年龄为60.5 岁，男性及女性各3 例。肿瘤无明显好发部位，各肺叶均可发生，最大径为1.0～2.3 cm。临床上，多为体检或其他原因偶然发现，个别病例表现为咳嗽、咳痰等非特异性症状。该病的发病与吸烟间的关系尚不明确。胸部X 线或CT 检查提示为边界清晰的肿块，常位于肺外周。除本例患者为多发性外，以往文献报道均为单发性。1 例术后随访2～72 个月，术后2 个月发现同一肺叶腺癌，并行化疗；本例患者于术后12 个月及18 个月2 次复查CT，显示肺内其余结节稍增多并增大；其余4 例均无复发、无转移。

图2 肺MFM 病理形态及免疫组化染色图

表1 肺MFM 临床特征文献复习列表

二、病理特征

肺MFM 大体上表现为位于肺外周的小结节，切面为灰白或灰红色，边界清楚，质地偏软，常伴黏液或黏滑感，个别病例大体可见微囊结构，其组织学形态特点归纳如下。①生长方式，肿瘤边界清楚，但无明显包膜，呈膨胀性生长，肿瘤外周部可见卷入的肺泡上皮；②组织结构，肿瘤具有广泛的微囊结构，微囊大小不等，无明确的内衬细胞，由肿瘤细胞相互交织而成，部分区域微囊可不明显，低倍镜下似疏密不均的“网眼”；③细胞形态，肿瘤细胞呈梭形、星芒状，异型性不明显，核分裂相难以查见；④伴随现象，肿瘤间质富于黏液，伴有丰富的小血管，有散在的淋巴细胞、浆细胞、肥大细胞及组织细胞浸润。

三、免疫组化及组织化学特征

肺MFM 免疫表型为，肿瘤细胞弥漫表达波形蛋白，Ki-67 呈低表达；其余上皮标志（AE1/AE3、EMA、CK7）、肺泡上皮标志（TTF-1、NapsinA）、鳞状上皮标志 （P63、P40）、肌源性标志（SMA、Desmin、Calponin）、神经及神经内分泌标志（S100、GFAP、CgA、Syn、CD56）、血管内皮标志（CD34、ERG）、间皮标志（calretinin）均为阴性。CD34 及ERG 染色显示肿瘤间质含有丰富的毛细血管；AE1/AE3 及TTF-1染色显示肿瘤外周存在少量卷入的肺泡上皮。肺MFM 免疫表型表明其微囊成分既不是上皮性囊腔，也不是血管腔隙。文献报道提示示，肺MFM 肿瘤组织经阿辛蓝染色后黏液呈蓝色，但但组织经透明质酸酶预处理后，阿辛蓝染色不着色[1]。

四、鉴别诊断

1.肺部原发性肿瘤：①肺错构瘤（黏液亚型）,肺错构瘤软骨分化不明显时可呈广泛黏液样形态，与肺MFM 有相似之处，但广泛取材总能观察到脂肪等其他间叶成分及内陷的呼吸性上皮。②伴EWSR1 易位的肺原发性黏液样肉瘤（primary pulmonary myxoid sarcoma，PPMS），PPMS 是2015 版世界卫生组织肿瘤分类中新增的肺间叶源性肿瘤[5]，其起源于气道，呈分叶状结构，肿瘤细胞为圆形或短梭形，有轻到中度的异型性，肿瘤细胞呈网格状或条索状排列，伴有明显的黏液样间质。PPMS 与MFM 均由梭形细胞构成，且间质均富于黏液，但前者起源于气道，呈分叶状结构，细胞具有异型性，可见核分裂相，部分病例可见坏死；而后者多位于肺外周，无分叶状结构，细胞无异型性，核分裂相罕见，无坏死。另外，60%的PPMS 病例弱表达EMA免疫组化标志，FISH 检测提示70%的病例具有EWSR1 基因重排，反转录聚合酶链反应检测，提示77.8%的病例具有EWSR1-CREB1 基因融合[6]，而MFM 细胞表达波形蛋白，不表达EMA，且尚未发现有特殊的基因改变。③类癌，肺类癌形态有多种变异，肿瘤细胞可呈梭形[7]，间质富含血管，亦可富于黏液[8]，但类癌表达CgA、Syn、CD56，可与MFM鉴别。

2.肺外以黏液为特征的肿瘤继发或转移至肺部：①心脏黏液瘤栓塞于肺，右心黏液瘤脱落可引起肺栓塞[9]。心脏黏液瘤虽富于黏液和小血管，但瘤细胞形态及排列方式均呈多样性，间质常伴出血、含铁血黄素沉积及炎症细胞浸润，可继发纤维化、钙化。免疫组化检测显示肿瘤细胞表达calretinin。②以黏液为特征的软组织肿瘤转移至肺部，如侵袭性血管黏液瘤[10]、低级别纤维黏液样肉瘤[11]、黏液纤维肉瘤[12]、骨外黏液样软骨肉瘤[13-14]、黏液性脂肪肉瘤[15]、子宫黏液性平滑肌肉瘤等。其中，侵袭性血管黏液瘤、骨外黏液样软骨肉瘤亦有原发于肺部的报道[16-18]，但非常罕见。转移性肿瘤常表现为多灶性生长、细胞具有异型性，可见核分裂相，尤其是病理性核分裂相，甚至出现坏死，可为诊断提供线索，必要时可借助分子遗传学手段辅助鉴别。

肺MFM 病例罕见，目前的随访数据非常有限，其生物学行为尚不十分明确。以往文献报道的5 例病例在手术切除后随访了2～72 个月，其中1 例在术后2 个月时发现同一肺叶存在肺腺癌，并予行化疗，其余4 例患者均无复发、转移。本例特殊之处在影像学表现为双肺多发结节，手术标本中亦可见2 个肿瘤灶，且术后12 个月及18 个月2 次复查CT显示肺内结节稍增多并增大，但患者无临床症状，因此继续随访观察，未行进一步治疗。本病例提示肺MFM 不一定是纯良性肿瘤，可能具有一定恶性潜能。Shilo 等[1]及Ahn 等[2]认为，肺MFM 是肺黏液瘤的微囊变型，且Ahn 等[2]提出微囊的形成可能与基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）活性增加进而过度降解细胞外基质有关，因此有必要积累肺黏液瘤中MMP2 与MMP9 免疫反应性的数据，以评估其与患者预后的间相关性。

总之，肺MFM 是一种以微囊和黏液为特征的罕见肺间叶源性肿瘤，免疫组化检测表达波形蛋白，鉴别诊断主要包括肺部原发及继发性以黏液为特征的肿瘤。目前尚无复发、转移的报道，但本例患者为多发性，随访影像学检查提示其肺内结节略有增多及增大，提示该肿瘤可能具有一定的恶性潜能。由于目前报道的MFM 病例数少，对该肿瘤的认识仍需更多病例的积累。