基因剪刀是把好剪刀吗?

2020-11-19 10:55:25 看世界 2020年22期

解一章

在对基因进行编辑后,造成的影响可能会长期留在人类的基因组里。人们是否有权决定后代的基因性状?

2020年诺贝尔化学奖,花落法国科学家埃马努埃莱·夏庞蒂埃与美国科学家詹妮弗·道德纳,以表彰她们“开发出一种基因组编辑方法” —基因技术中最犀利的工具之一:CRISPR/Cas9基因剪刀。这也是诺贝尔化学奖首次被两位女性科学家共享。

CRISPR技术获奖,可以说是众望所归,其对生命科学的基础科学研究所产生的推动作用是前所未有的,对于现代生物学发展具有重要意义。另一方面,CRISPR/Cas9基因剪刀不到十年时间就拿到诺奖,的确令人惊叹,这也更证明这项基因编辑工具的强大。

更程序化、更灵活方便的基因剪刀出现,使得整个基因编辑领域出现了爆发性的发展。但技术成本降低、技术发展加快、资本大量入局的同时,临床应用的缺乏监管与立法缺位也引發人们的担忧。

在2018年轰动全球的“基因编辑婴儿”事件中,南方科技大学原副教授贺建奎就是利用CRISPR技术来修改一对双胞胎的基因,以期婴儿出生后即能天然抵抗艾滋病。这项饱受争议的基因编辑操作令各界哗然。詹妮弗·道德纳曾对此表示,应该限制对人类胚胎细胞的基因编辑仅仅用于确切的未被满足的医学需求。

事实上,她也一直在呼吁全世界暂缓临床上有关CRISPR在人类胚胎上的任何应用。“如果没有深思熟虑并讨论其中的风险和可能的并发症,那是不负责任的表现。”

CRISPR/Cas9基因剪刀究竟是媲美上帝的完美剪刀,还是会失控的恶魔镰刀?

一把神奇的剪刀

同历史上许多重大的科学发现一样,发现基因剪刀的过程也是意外。

在夏庞蒂埃对化脓性链球菌的研究中,她发现了一个以前未知的分子tracrRNA。她的研究表明,tracrRNA分子正是细菌古老的免疫系统CRISPR/Cas的一部分,该免疫系统通过切割病毒的DNA解除了它们的武装。

病毒和细菌的斗争一直都在发生,这部斗争史要比人类的历史还要久远。病毒总是攻击细菌,然后将自己的DNA注入细菌体内,试图产生更多的病毒颗粒,但这往往会导致细菌死掉。于是,在漫长的演化过程中,细菌也成功演化出了一套防御系统,即CRISPR系统。

看上去像普普通通的DNA序列,但CRISPR却有着神奇的功效。CRISPR的意思是“规律成簇的间隔短回文重复”,这是一种机制—它允许细胞随时记录被感染到的病毒,并且这些片段DNA会遗传到细胞的后代,所以能一直保护好几代细胞不受病毒感染,始终持有受感染的记录。

有科学家形容,这就像是细胞的一张基因疫苗接种卡。

整个切割步骤,伴随着精密而敏锐的搜索过程。“卫兵”蛋白质综合体搜寻细胞里所有的DNA,找到符合所结合的RNA序列的位点。当这些位置被找到后,这个综合体会与DNA结合,并允许Cas9蛋白质像刀一样切断病毒DNA,简单而精确。所以,用DNA剪刀来形容这个Cas9 RNA标记复合体是精妙的比喻。

2011年,夏庞蒂埃在发表该研究以后,与道德纳合作,后者是具有丰富RNA知识的资深生物化学家。她们成功地在试管中重建了细菌的遗传剪刀,并简化了剪刀的分子成分,使其更易于使用。改造以后的剪刀不仅能识别病毒的基因片段,还能识别任意的DNA片段。由此,研究人员获得了一种加强版的基因编辑工具。

如此高效又好用,这把神奇剪刀一下子就爆火了。可以说,人类基因编辑步入一个崭新时代。

强大的工具

其实基因工程并非新技术,早在1970年代就已经发展起来了。为人熟知的包括DNA测序技术、DNA复制技术、DNA修改技术等。尽管这些技术有着广阔的前景,但一直以来,由于普遍存在着效率不高、操作太复杂、成本昂贵等问题,大部分科学家并不在实验室采用,也鲜少应用于临床。

但从2012年起,夏庞蒂埃和道德纳发现CRISPR/Cas9基因剪刀以后,基因工程技术的使用得到了激增。科学家们可以用Cas9蛋白质,以超乎想象的精准度来消除或插入特定DNA片段到细胞中。这为过去根本无法完成的事情带来了可能。

这是一次飞跃:使用旧的基因工程技术,相当于每次安装一个软件就要把电脑升级一次。但CRISPR技术却相对简单,只要利用一些RNA小片段就能简单编辑,如同使用文字处理软件在一个文档中修改错别字。

诺贝尔化学委员会主席Claes Gustafsson表示,这项基因工具蕴含着强大的力量,影响着我们所有人。它不仅彻底改变了基础科学,而且推动了创新作物的诞生,未来还将会为突破性的新医学疗法指明方向。

在医学上,专家对于CRISPR/Cas9基因剪刀的功用也抱有期待,许多临床试验都已在进行当中。以全球最常见的致死因素癌症而言,如果发现人体内某一癌症的致病基因,就可能利用基因剪刀剪掉致癌基因,以预防和治疗癌症。很多罕见病和遗传病都是由基因突变和基因编码产生的,如苯酮尿症、重型地中海贫血等,基因剪刀的出现也为从根本上治愈这些疾病带来希望。

CRISPR/Cas9基因剪刀为生命科学的突破增添了太多可能,人们也期待这些遗传剪刀为人类带来更多利益。但与此同时,争议也随之而来。

疯狂的冒险

2018年11月26日,贺建奎宣布,一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于11月健康诞生。一时之间,基因编辑技术引发了暴风骤雨般的巨大争议。

在此事件中,贺建奎及其团队利用CRISPR技术,对携带HIV病毒的男方的一对双胞胎女婴的胚胎基因进行编辑,敲除人体的一段可以和HIV发生辅助反应的CCR5基因,使其天生自带HIV免疫体质。在人类基因组编辑峰会上,贺建奎称整个试验有7对夫妇进入了研究,有31个发育成了囊胚。

被广泛讨论的首先是伦理问题。贺建奎显然迈过了“14天期限”标准的红线,即使用人类胚胎体外研究不得在体外培养人类胚胎超过14天。他的研究跳脱了伦理审查的规范,以狡黠、粗陋的方式鲁莽地挑战了人类科研的边界。

122位科学家旋即联名对“首例免疫艾滋病基因编辑婴儿”进行强烈谴责:“全球的生物医学科学家们不去做、不敢做,就是因为脱靶的不确定性、其他巨大风险以及更重要的伦理。这些不确定性的可遗传的遗传物质改造,一旦做出活人就不可避免地会混入人类的基因池,将会带来什么样的影响,没有人能预知。”

一方面,科学家们担忧双胞胎孩子在出生后的基本健康无法得到确保;另一方面,贺建奎的研究已经超出了疾病、生殖基因修改,而是修改生殖基因以求基因增强。

人们一下子被置于暂时无解的伦理困境。人类的基因在自然界漫长的进化过程中,经过无数次的编辑最终形成现在的样子。人们拥有了可以对基因进行可遗传性状的编辑工具,在对基因进行编辑后,造成的影响可能会长期留在人类的基因组里。人们是否有权决定后代的基因性状?如果基因编辑使得后人在智力、体力等方面优越于普通人,人类的社会又当如何面对这种前所未有的冲击?

早在2015年,《经济学人》杂志就探讨过CRISPR用于定制婴儿的话题。文章尖锐地指出,基因编辑带来了父母可能做出不是最有利于他们的孩子的选择的担忧。比如说,聋哑的父母可能更倾向于他们的后代也是聋哑人;有抱负的父母可能想不惜代价提高孩子的智力,即便这会以其他方式影响孩子的人格。再者,如果微调基因让孩子变得更聪明成为可能,这个选项真的应当只局限于富人吗?

文章还担忧道:“CRISPR被用于定制婴儿将需要数年,甚至有可能是数十年的时间……终有一天,可生长发育的胚胎会为了治疗方面的原因或者非医学的增强而被设计出来。”然而仅仅三年后,全球首例基因编辑婴儿就诞生了。

審慎运用CRISPR技术

CRISPR成为近几年的热门话题,甚至获得诺贝尔奖,并不意味着人类已经全然掌握这项技术。CRISPR技术在生物学科研中的使用相当成熟,但在医学临床上的应用仍很稚嫩。

作为一项发展才短短数年的基因编辑技术,人们对于CRISPR的认识仍然不足。即使在技术层面,CRISPR技术还有不完美的地方。首要的担忧是它存在较高的脱靶风险。这把剪刀在修改目标基因时,有可能把不该编辑的基因给编辑了,甚至可能危及细胞中的某个关键基因。如果脱靶,会对个体和生命产生意想不到的后果。在目前,脱靶效应仍无法解决。

在全世界研究人员都在不断探索CRISPR/Cas9应用的同时,两位发现者也不断强调背后的伦理问题。道德纳多次呼吁全世界暂缓任何临床上有关CRISPR在人类胚胎上的应用,给一些时间认真思考各种不同的CRISPR应用。

强大的剪刀伴随着潜在的风险。在临床实践上,CRISPR的剪切意外尽管在实验室里无关紧要,但如果应用在人体上,就可能造成严重的伤害。这需要相当长的时间来确保CRISPR技术在医学上的应用是安全的。

对于人类基因的编辑,更多的困惑需要明确的解答。生物学对于人类许多特征的起源知之甚少,人类此时来扮演上帝充满着太多风险。CRISPR所带来的改变是不可逆的,基因里被添加的东西将永远地继承下去。

基因编辑或许也来到了一个需要冷静的时刻。显而易见,基因剪刀有着远大的远景。但唯有让这种技术更加可靠、安全,基因编辑的发展才能真正造福于人类。