右美托咪定与咪达唑仑用于静脉曲张激光消融术中清醒镇静的比较：前瞻性随机对照研究*

徐金慧 魏 磊 刘 纯 黄 剑 唐 莲 周大勇 周 琴 余娜苇 吴 峰

(苏州市立医院 南京医科大学附属苏州医院麻醉科，苏州 215002)

下肢静脉曲张为临床常见病，严重影响患者的生活质量[1,2]。近年来，腔内激光消融闭合术因其创伤小、疗效好，得到广泛应用[3]。通常采用腰麻、股神经阻滞[4,5]等麻醉方式，不能充分发挥该术式快速康复的优势，增加神经损伤的风险，也限制作为日间手术的应用。仅采用局麻完成手术增加患者的不适和疼痛[6]。清醒镇静可以提供适度的镇静和镇痛，能够满足该术式的要求，提高患者的舒适度。咪达唑仑或右美托咪定等镇静药联合瑞芬太尼等镇痛药，是清醒镇静的常用策略。本研究采取随机双盲对照方案，探讨右美托咪定复合瑞芬太尼与咪达唑仑复合瑞芬太尼方案在腔内激光消融闭合术中的效果和安全性，为进一步推广应用清醒镇静镇痛策略提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究经我院伦理委员会审批通过(KL901101)，采用随机、对照、双盲的前瞻性研究方法。

纳入标准：因下肢静脉曲张拟行激光消融闭合术，年龄18～70岁，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级。

排除标准：精神病病史，认知功能障碍，充血性心力衰竭、支气管哮喘史，肝肾功能不全，对右美托咪定、阿片类药物、咪达唑仑过敏，长期酗酒、镇静和麻醉镇痛药滥用，基础外周血氧饱和度<90%，基础心率<60次/min，基础收缩压<90 mm Hg或>200 mm Hg，拒绝签署知情同意书。

根据Dere等[7]右美托咪定与咪达唑仑在结肠镜检查中的数据，给药10 min后镇静水平Ramsay镇静评分(RSS)差别为0.5，假设检验效能80%，α=0.05，患者的样本量为41，考虑10%丢失，每组患者为45例。采用随机数字表法制成90个随机分配卡片，放入不透光信封密封(密封信封法)。所有随机信封由单独的非研究人员保存。选取2019年1月～2020年1月符合入选标准的拟行激光消融闭合手术的下肢静脉曲张患者90例，随机分为DR组(右美托咪定-瑞芬太尼组)和MR组(咪达唑仑-瑞芬太尼组)。2组年龄、性别、身高、体重、ASA分级差异无显著性(P>0.05)，有可比性，见表1。

表1 2组一般资料比较(n=45)

1.2 研究方法

术前由一名对分组情况不知情的研究人员向病人介绍使用数字等级评分(Numeric Rating Scale，NRS)评估疼痛强度的方法。右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司，200 μg:2 ml)、咪达唑仑(江苏恩华药业，5 ml:5 mg)、瑞芬太尼(宜昌人福药业，1 mg)和安慰剂(0.9%氯化钠，中国大冢制药)的配制由一名不参与本研究的护士独立完成。在手术开始前，该护士打开装有患者分组信息的不透光信封，按照要求进行药物配制。麻醉医生严格按照随机信封中的分组实施不同镇静镇痛策略的操作，且不参与疗效与安全性评价，不告诉患者采用哪种干预措施。

DR组在手术开始前10 min内静脉输注右美托咪定负荷剂量1 μg·kg-1，随后以0.2～0.7 μg·kg-1·h-1的速度持续输注维持剂量，直至RSS评分达到3～4分(1分：患者焦虑、躁动不安；2分：患者合作，清醒安静；3分：患者仅对指令有反应；4分：患者入睡，轻叩眉间反应敏捷；5分：患者入睡，轻叩眉间反应迟钝；6分：患者呈深睡眠或麻醉状态)。MR组给予与DR组相应体积的生理盐水，DR组开始使用维持剂量时，MR组初始静脉注射咪达唑仑0.02 mg·kg-1，根据目标镇静评分，追加1～2 mg，达到目标镇静深度(RSS 3～4分)，DR组静脉注射相应体积的生理盐水。2组持续输注瑞芬太尼0.02～0.2 μg·kg-1·min-1，使NRS评分≤3分。手术开始后，按照Meier等[6]报道的操作，激光消融闭合大隐静脉主干，对曲张静脉采用点式剥脱或泡沫硬化治疗。术中根据镇静镇痛评分、血流动力学参数变化、不良反应，调整右美托咪定、瑞芬太尼的输注速度和咪达唑仑的剂量。

1.3 观察指标

本研究主要终点指标为镇静效果即RSS评分，次要终点指标包括镇痛效果即NRS评分、安全性指标、患者和手术医生的满意度评分，其他指标包括手术时间、瑞芬太尼用量、麻醉恢复时间、术后并发症。在给药前(T1)、给药后手术前(T2)、手术开始(T3)、手术开始10 min(T4)、手术开始30 min(T5)、手术结束(T6)时，分别评估RSS评分和NRS评分。同时监测各时点的安全性指标，包括呼吸频率(RR)、平均动脉压(MAP)、心率(HR)、脉搏氧饱和度(SpO2)。若HR<50次/min或MAP<60 mm Hg，则静脉注射阿托品0.25～0.5 mg或麻黄碱3～5 mg；若出现呼吸抑制(SpO2<90%，RR<8次/min或呼吸暂停)，则唤醒患者提示其呼吸，如不缓解，则托下颌，给予面罩吸氧，必要时气管插管通气。同时记录恶心、呕吐等不良反应。术者术后即刻和患者麻醉恢复后分别接受5分满意度量表评估：1分，非常不满意；2分，不满意；3分，难以确定；4分，满意；5分，非常满意。

手术结束后，记录手术时间、瑞芬太尼用量。采用修正Aldrete评分评价麻醉恢复情况，从手术结束开始计时，直至修正Aldrete评分达到9分的时间，记为麻醉恢复时间。统计手术成功率(手术成功的标准：完成大隐静脉的插管和激光消融，超声复查静脉闭合)和术后3个月内的并发症(包括切口感染、皮下瘀斑、神经损伤、皮肤灼伤以及深静脉血栓形成等)。

由向病人介绍NRS评分的研究人员专门评估镇静镇痛评分及收集安全性评价数据。其他指标包括术后随访及数据收集由本研究的另外一名研究人员完成。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 2组手术时间、麻醉恢复时间、瑞芬太尼用量的比较

2组手术时间、麻醉恢复时间差异均无统计学意义(P>0.05)，DR组瑞芬太尼用量更小，见表2。

表2 2组手术时间、麻醉恢复时间、瑞芬太尼用量的比较(n=45)

2.2 2组镇静镇痛效果比较

DR组T2～T6的RSS评分较高(F组间=12.621，P=0.001；F时间=350.608，P=0.000；F组间×时间=24.879，P=0.000)，见图1A。2组T2～T6的NRS评分差异无显著性(F组间=0.536，P=0.466；F时间=617.448，P=0.000；F组间×时间=1.847，P=0.164)，见图1B。

图1 2组不同时点RSS评分(A)和NRS评分(B)的比较

2.3 2组血流动力学和呼吸指标变化

DR组T2～T6时HR、MAP低于MR组(P<0.05)，2组T2～T6时SpO2、RR差异无统计学意义(P>0.05)。2组HR、MAP、SpO2、RR组内时间比较、组间与时间交叉效应比较显示差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组不同时点心率(HR)、平均动脉压(MAP)、脉搏氧饱和度(SpO2)和呼吸频率(RR)的比较

2.4 2组不良反应的比较

MR组术中呼吸抑制发生率显著高于DR组(P=0.026)。所有呼吸抑制患者均通过给予面罩吸氧、抬头、托下颌等方法成功缓解，没有患者需要侵入性气道开放处理或终止手术。2组心动过缓、低血压和恶心呕吐的发生率差异均无显著性(P>0.05)，见表4。

表4 2组不良反应发生率比较[例(%)]

2.5 2组术者和患者满意度比较

2组患者满意度相似[(3.9±0.5)分 vs. (3.8±0.7)分，t=0.854，P=0.396]，DR组术者满意度更高[(3.8±0.5)分vs. (3.4±0.9)分，t=2.487，P=0.015]。

2.6 2组手术成功率和术后并发症比较

2组手术均成功完成，术后皮下瘀斑(18 vs. 20例，χ2=0.182，P=0.670)和切口感染(1 vs. 0例，P=1.000)差异均无统计学意义，2组均未见深静脉血栓形成、皮肤灼伤、神经损伤等并发症。

3 讨论

为体现下肢静脉曲张激光消融闭合术微创的优势，不仅通过手术方式和技术本身的改进，还应体现在病人的体验上。患者在围术期容易出现紧张、焦虑，这种应激状态可能引起血流动力学剧烈波动，影响手术的顺利开展。既往镇静镇痛的方式常采用腰麻、神经阻滞，镇痛效果良好，但也需要辅助镇静药物才能缓解患者紧张的情绪。腰麻对血流动力学影响较大，可能出现头晕、恶心呕吐等并发症[8]，且术后需要去枕平卧6小时，增加下肢深静脉血栓形成风险[9]。而神经阻滞除存在血管神经损伤的潜在风险外，术后早期会降低肌力，不利于患者进行早期功能锻炼[10]，从而延长恢复时间。采用清醒镇静镇痛策略可充分发挥微创手术的优势，达到舒适、无痛、快速恢复的目的。

右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素能受体激动剂[16]，具有中枢性抗交感和抗焦虑作用，其镇静效果类似正常睡眠。本研究显示DR方案具有稳定的镇静作用，手术开始后患者的镇静深度高于MR组，在近似自然睡眠的镇静状态下开展激光消融闭合术，极大地增加了手术的舒适性。

Dere等[7]的研究显示，与咪达唑仑组相比，右美托咪定组所需的芬太尼剂量更少，呼吸抑制发生率更低，这可能是因为右美托咪定可作用于脊髓及外周神经产生中等的镇痛效果，从而减少阿片类镇痛药的剂量及呼吸抑制的发生，因此提高手术医生的满意度。

本研究中，与MR组相比，DR组MAP低，HR慢，与Lu等[17]的研究结果相似。2组低血压、心动过缓差异无显著性，与Fu等[18]的研究结果一致。右美托咪定对血流动力学的作用受剂量和给药速度影响[19]，心率呈剂量依赖性下降，而血压呈剂量依赖性的双相变化，快速给予大剂量产生短暂的高血压，而较小的维持剂量通过抗交感作用引起血压下降。

尽管连续输注右美托咪定，本研究没有观察到DR组恢复时间延长，这可能由于咪达唑仑半衰期为1.8～6.4 h[20]，而右美托咪定经肝脏几乎完全代谢为无活性的代谢产物，因此，2组恢复时间差异无显著性。

我们的研究有以下局限性：本研究是在单一的中心进行，且未能对不同的药物剂量进行分组对比，相关结果应在多中心进一步验证，以减少选择偏倚及个体差异的影响。在接下来的研究中，将在增加样本量的基础上，深入研究右美托咪定不同剂量分组的优劣性，以期为病人提供更为有效、安全的镇静镇痛策略。

综上所述，即使使用较低剂量的瑞芬太尼，右美托咪定复合瑞芬太尼组也可达到更高的镇静深度和良好的疼痛评分，获得较高的手术医生满意度评分。咪达唑仑复合瑞芬太尼组呼吸抑制的发生率显著增加，而右美托咪定复合瑞芬太尼组显著降低血压、减慢心率，但是心动过缓、低血压的发生率并未显著增加。