安罗替尼上市后不良反应文献回顾性分析

廖小兰，汪 滢，黄爱文，赖彦岚，赵丽君，宋洪涛 （中国人民解放军联勤保障部队第九OO 医院： 临床药学科, 药剂科，福建 福州 35005；3. 沈阳药科大学生命科学与生物制药学院，辽宁 沈阳， 006）

盐酸安罗替尼（anlotinib hydrochloride, AL3818），商品名福可维，是一种以血管内皮生长因子（VEGF）受体、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、血小板衍生生长因子（PDGF）受体、干细胞因子受体（c-kit）为靶点的新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）[1]。2018 年5 月在我国批准上市，这是我国药企自主研发的1.1 类新药，截止目前已获批3 个适应证，分别为三线治疗非小细胞肺癌（NSCLC）、三线治疗小细胞肺癌（SCLC）以及二线治疗软组织肉瘤。安罗替尼对于治疗食管癌[2]、甲状腺髓样癌[3]和转移性肾细胞癌[4]等也有一定疗效。目前正在开展相关临床试验，以期获得药监部门批准更多的适应证。随着安罗替尼在临床上的推广应用，越来越多与其相关的药物不良反应（ADR）被报道。本文对安罗替尼上市后发表的有关其ADR 的病例报道进行分析，以期为临床了解其ADR 提供更多的真实数据，为更安全合理应用安罗替尼提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“安罗替尼”或“福可维”为关键词检索中国知网、万方和维普数据库，以“anlotinib”或“AL3818”为关键词检索 Web of Science、Pubmed、Wiley Online Library 数据库，检索时段为2018 年5 月至2020 年6 月，收集公开发表的与安罗替尼上市后相关ADR 的病例报道。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：根据《药品不良反应报告和监测管理办法》，评价ADR 与安罗替尼关联性为肯定、很可能或可能的病例报道。排除标准：①重复文献；②病例报道主要以观察个案疗效为主的文献；③对ADR 描述不详细的文献；④临床试验；⑤综述。

1.3 研究方法

采用回顾性研究方法，详细阅读纳入研究的文献，提取患者的性别、年龄、既往病史、用药原因、合并用药情况（仅记录主要治疗药物）、用药剂量、出现ADR 的时间、ADR 名称及临床表现、针对ADR 的处理方法及转归等信息，根据《监管活动医学词典》(MedDRA 22.1 版)对 ADR 累及的系统/器官进行分类统计。

2 结果

共检索到89 篇相关的病例报道文献，经过筛选得到符合要求的文献共18 篇，合计纳入20 个病例。对纳入的文献进行信息提取汇总，详细结果见表1。

2.1 患者年龄与性别分布

纳入研究的20 个病例中，男性10 例，女性10 例，男女比例为1∶1。患者的平均年龄为61.5 岁，年龄中位数为 63.5 岁（最小年龄 36 岁，最大年龄 76 岁）。

2.2 用药原因

使用安罗替尼治疗NSCLC 的病例数最多，其中超说明书用药4 例（20.0%），见表1。

2.3 给药途径及剂量

所有20 例病例的起始给药方案均采用说明书推荐的给药方案，即口服安罗替尼12 mg/d，连续服药 2 周，停药 1 周。2 例（10.0%）因发生不良反应减量至10 mg/d。

表1 安罗替尼致 ADR 案例报道统计表

2.4 ADR 发生数分布和出现时间

使用安罗替尼的20 例患者中，4 例（20.0%）出现 1 种 ADR，7 例（35.0%）出 现 2 种 ADR，3 例（15.0%）出现 3 种 ADR，5 例（25.0%）出现 4 种ADR，1 例（5.0%）出现 5 种 ADR，出现 ADR 共52 例次。除6 例次发生时间不详外，其余46 例次ADR 发生时间见表2。

表2 用药后出现 ADR 的时间分布情况

2.5 ADR 累及系统/器官

安罗替尼所致的ADR 累及9 个系统/器官，其中以血管与淋巴系统最为常见，其次是皮肤及皮下组织、神经系统、代谢系统等，详见表3。

2.6 不良反应处理及转归

20 例病例中，大部分患者经处理后好转，1 例（5.0%）停药且对症处理后死亡，见表1。

表3 ADR 累及系统/器官及临床表现

3 讨论

安罗替尼在我国上市3 年，上市时间短，与其相关的ADR 病例报道数量较少，本文对18 篇文献进行信息提取，仍提取到说明书未提及的ADR，包括过敏性紫癜、支气管胸膜瘘、急性心肌梗死和主动脉夹层。

3.1 患者个人因素与ADR 的关系

目前与安罗替尼相关的ADR 案例报道数量较少，暂时无法通过纳入研究的20 个病例的基本信息分析其与ADR 之间的相关性。发生ADR 的患者平均年龄为61.5 岁，可能与中老年患者肿瘤发病率较高有关。

3.2 ADR 发生与时间的关系

从表2 可以看到，大部分不良反应发生在用药 2 个月后。安罗替尼半衰期（t1/2）为（96±17）h，其较长的t1/2会使血药浓度升高导致药物积聚，连续给药后在第14 天可达到最高血药浓度[23]。因此，安罗替尼说明书建议连续给药2 周，停药1 周。用药后第3 周内ADR 发生率比第1 周和第2 周低，可能与安罗替尼给药方案有关。但由于个体差异，ADR 发生与时间的关系仍需进一步研究。

3.3 安罗替尼与心血管系统ADR 的关系

VEGF 是安罗替尼的作用靶点之一，研究表明VEGF 抑制剂与各种心血管疾病（包括高血压、缺血性心脏病、心力衰竭、QT 间隔延长和血栓栓塞）发生率增加相关[24-26]。提取到的52 例次ADR 中，累及的系统/器官分类占比最高的为血管与淋巴系统，均为高血压。与本文提取到的结果相同，安罗替尼的临床研究中，高血压也是最常见的ADR[27]之一。高血压是VEGF 抑制剂常见的ADR 且存在剂量依赖性，但其机制尚不明确[28]。使用安罗替尼致高血压应及时处理，控制血压最常用的是血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素II 受体拮抗剂（ARB），若控制不佳，可以加用其他降压药（如钙离子拮抗剂、利尿剂、β 受体阻滞剂等）。值得注意的是，安罗替尼通过CYP3A4 酶代谢，应避免同时使用CYP3A4 酶抑制剂（如维拉帕米或地尔硫䓬等）[27]。研究结果表明[29]，既往存在高血压病史、高龄和超重是VEGF 抑制剂诱发高血压的重要危险因素。因此，具有高危因素的患者在临床上使用安罗替尼时，医生及临床药师更应密切关注患者血压以及因高血压引起的一系列并发症，并进一步研究这些因素之间复杂的相关性[30]。

VEGF 抑制剂与可逆性后部白质脑病综合征(PRES)的风险增加相关[31]。1 号病例[5]考虑可能为安罗替尼导致PRES，PRES 通常是可控的，但若未能及时发现，可能会导致严重和永久性的中枢神经系统损伤，甚至死亡。针对PRES 尚无较为成熟的防治方案，因此临床上应用安罗替尼应警惕PRES 不良反应的相关症状，及时对症处理。

3.4 安罗替尼与泌尿系统ADR 的关系

研究表明，肾脏损伤与VEGF 抑制剂有关，通常表现为蛋白尿，血尿，偶见血清肌酐升高[32]。VEGF 抑制剂诱导蛋白尿的机制可能为抑制足细胞上的VEGF、诱导肾小球内皮细胞脱离和肥大以及导致肾小球血栓性微血管病等[33]。在ALTER-0303（安罗替尼治疗NSCLC Ⅲ期临床试验）研究中蛋白尿发生率为28.9%，建议尿蛋白≥2.0 g/L 的患者应停用安罗替尼，直至蛋白尿＜1.0 g/L，然后以较低的剂量恢复用药[27]。Zhang 等[34]在一项真实世界研究中观察到使用安罗替尼后蛋白尿发生率为17.3%。本文也提取到蛋白尿2 例次，血尿1 例次。持续大量的蛋白尿会影响肾功能，对患有肾脏疾病和心血管疾病的患者危害更大，因此，定期监测和及时控制蛋白尿十分重要，建议对于决定开始使用安罗替尼的患者，应评估患者是否存在肾脏疾病，并在每个周期治疗前，进行尿蛋白定量检测。治疗上使用ACEI 或ARB 可减少蛋白尿，控制盐分摄入以及使用糖皮质激素可能会使足细胞的细胞骨架稳定从而减少蛋白尿[33]。

3.5 安罗替尼与皮肤及其皮下组织ADR 的关系

在ALTER-0303 研究中，发现安罗替尼所致的皮肤及其皮下组织ADR 的患者中，有数例是由于手足综合征导致的药物减量[27]。本文提取到使用安罗替尼出现6 例次累及皮肤及皮下组织的ADR。迄今为止，尚未阐明酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)导致手足综合征的确切机制，其可能机制[33]为：①毛细血管中的药物浓度增加；②血管修复受损，导致细胞凋亡和产生炎症；③干扰内皮细胞生存机制。严重的手足综合征会导致疼痛、感染甚至影响日常生活。因此，发生手足综合征的患者，应根据其严重程度予以治疗，在使用安罗替尼期间，建议患者使用软鞋垫等保护脚的压力点。对于手足综合征评级为1～2 级的患者可局部使用润肤剂、抗生素或可的松软膏等处理，≥3 级的应考虑停药[27,33]。

3.6 安罗替尼与其他严重不良反应的关系

本文观察到16 号病例[18]使用安罗替尼后发生支气管胸膜瘘，这是目前考虑与安罗替尼相关的支气管胸膜瘘ADR 首例报道，且该患者因支气管胸膜瘘死亡。安罗替尼说明书未提及支气管胸膜瘘不良反应，可能由于临床试验样本量较小、研究观察周期短有关，这也提示医生和临床药师应警惕说明书未提及的ADR。安罗替尼已获批3 个适应证，预计有越来越多的患者因使用安罗替尼获益。但其ADR 发生率较高（尤其是心血管系统），临床使用过程中应密切监测，同时应注意在长期使用过程中出现新的或严重的ADR。

本文的不足之处在于：①安罗替尼2018 年5 月在中国上市，应用时间较短，目前上市后发表的相关文献较少，因此本文获得的病例数较少；②由于不同的文章采用的不良反应分级版本不同，且部分文章未对ADR 进行分级，因此本文未对不良反应分级进行统计分析。