基于机器学习的脑小血管病认知障碍影像研究进展

陆佩文，徐群，3

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是指脑的穿支动脉、小动脉、毛细血管和小静脉的各种病变所导致的临床、影像及病理生理改变的一组综合征[1]。CSVD临床症状各异，导致约25%的缺血性卒中和大多数出血性卒中[2]，是血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）最常见的病因[3]，其中痴呆高达45%[4]，仅次于阿尔茨海默病（Alzheirmer’s disease，AD）[5]。CSVD认知障碍起病隐匿，渐进发展，预后不良，目前仍缺乏成熟的、有针对性的治疗策略，所以早期识别干预尤为重要[1-2]。

CSVD认知障碍需临床表现、神经心理学评估以及影像学检查三者结合进行诊断[6]，其临床表现异质性大，神经心理评估需覆盖全认知域，耗时长，易受被试和评估者主观影响。因此，寻找敏感性高、与认知障碍发生发展密切相关的影像客观标志物成为识别和研究CSVD的重要手段。近年来，神经影像标志物在CSVD研究中取得了较大进展，包括结构、功能以及两者结合的影像标志物，在CSVD认知障碍的早期诊断、疾病分层和预测转归上提供了一定的帮助，但均是基于群体水平层面，对于个体水平的疾病评估仍主要依靠人为判断。随着人工智能技术的进步，基于神经影像的机器学习在CSVD认知障碍临床研究中应运而生。本文拟对该领域相关进展作一综述。

1 脑小血管病的神经影像研究现状

过去的几十年里，依托以MRI为主的脑影像检查，人们发现CSVD具有广泛多样的脑部结构性损害（以腔隙性脑梗死和白质病变为代表），但缺乏统一的判断和量化标准，直至2013年，国际神经影像学血管性改变标准（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE）提出6种CSVD直接相关的影像标志物，分别为新发皮质下小梗死、血管源性腔隙、血管源性白质高信号、扩大的血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩[7]。这些标志物从不同层面反映了CSVD的局部脑损伤，然而它们之间的关系及其在CSVD多种结局和病程中的贡献并不明确。此外，对于这些结构标志物的评定主要依靠人为视觉分级评定[7]，一定程度上忽略或牺牲了病变部位、病变定量以及权重等可能对疾病有重要意义的信息，且工作既耗时，又存在不同评定员之间缺乏一致性的问题。

弥散张量成像（diffusiontensor imaging，DTI）和静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI，rs-fMRI）广泛应用于CSVD研究，主要聚焦于认知障碍的早期识别和发生发展，二者可分别从结构和功能角度对CSVD大脑连接模式的转变进行阐述。研究显示，CSVD患者DTI各向异性分数（fractional anisotropy，FA）下降，平均弥散率（mean diffusivity，MD）升高[8]，这些改变与认知障碍[9]、步态异常[10]、情绪障碍[11]等临床结局相关。基于rs-fMRI的研究则发现CSVD患者存在前额叶、皮质下区、扣带回和海马的功能活动异常[12-14]。随着影像分析技术的进展，两者进一步为CSVD的机制研究提供了重要的技术支撑。2016年，Wardlaw提出CSVD是全脑疾病这一概念[15]，脑网络分析成为研究热点，基于DTI和rs-fMRI参数可分别构建结构、功能脑网络。Lawrence等[16]发现CSVD患者结构脑网络密度降低，连接强度减弱，全脑和局部网络效率减低，并且网络的破坏程度与疾病严重程度显著相关。近期有研究将基于传统影像标志物的脑小血管负荷评分和结构脑网络指标进行了比较，发现结构脑网络指标与认知的相关性更强，提出结构脑网络指标是更接近认知障碍的下游指标[17]。Tuladhar等[18]对436例CSVD患者进行了长达5年的随访，32例进展为痴呆的患者在基线时就存在结构网络的异常，提示脑网络参数可对CSVD的转归进行预测。功能脑网络研究则发现CSVD患者功能连接的异常主要涉及默认模式网络（default mode network，DMN）、背侧注意网络（dorsal attention network，DAN）和额顶控制网络（frontoparietal control network，FPCN），这些网络主要与注意和执行功能密切相关[19]。还有研究者将两者结合和对比，探索CSVD患者脑功能与结构之间的关系[12，20-21]。

CSVD的多模态影像研究从结构影像标志物，到基于DTI和rs-fMRI的参数分析，再到构建脑网络，使得人们对CSVD的认识逐渐从局部走向整体。然而既往研究均停留在组水平层面，缺乏个体化评价和预测。

2 基于机器学习的神经影像学

机器学习是由人工智能和统计学衍生出的可有效处理高维数据的分析方法，其在神经影像中的发展和应用可支持一系列个体水平的临床任务，如自动病变检测和分割、疾病分类、风险分层、结局预测等[22]。

机器学习在神经影像学方面已经发展出一些相对完善的算法，主要包括分类和回归两大类。分类的方法可根据疾病分型、严重程度、预后转归等将数据分为若干组，并以此为标签选择合适的算法对数据进行训练，完成相应的临床任务，如根据rs-fMRI数据预测卒中后语言结局[23]、诊断痴呆综合征[24]、预测肿瘤分级[25]等。回归的方法则可根据数据集的特征预测一个连续变量，比如从MRI数据中预测年龄[26]、认知测验得分[27]等。

基于机器学习的神经影像学，其核心内容是模式识别法，主要流程包括特征提取和选择、模型构建、泛化能力测试等，其整体过程如下：①获取患者的脑图像，并对图像进行一系列预处理如图像质量检查、配准、分割等，进行脑区划分和脑结构、功能连接的构建；②采用文献等先验知识或组间比较等方法，提取一些有用的初级特征（以上步骤均基于神经影像标志物的前期研究成果）；③利用降维技术对输入的样本（训练集）进行特征选择与特征提取；④选取机器学习算法，在输入特征和预测目标之间构建模型以完成不同的研究任务；⑤选择合适的算法在测试集中对模型的泛化能力进行验证。

3 神经影像机器学习在脑小血管病中的应用

神经影像机器学习近5年才应用于CSVD领域中，神经影像标志物的前期研究为机器学习提供了CSVD的影像基础，可作为输入的初级特征；而机器学习又可进一步帮助筛选出在个体水平有预测或鉴别意义的CSVD影像标志物。二者结合，相辅相成。但因机器学习对计算机语言与算法的要求较高，同时又要求研究者对CSVD的临床发展模式有较全面的了解，目前已有的研究并不多。神经影像机器学习在CSVD的应用主要包括辅助诊断和疾病预测方面。在辅助诊断中，其主要用于个体水平的病灶识别和分割、单个核心影像标志物的定量分析以及标志物之间的关系探索等；在疾病预测中，机器学习可在个体水平检测CSVD神经影像标志物的研究成果对疾病预测的效果，也可帮助发掘新的对预测疾病的临床症状或结局有较高准确率的神经影像标志物。

在辅助诊断方面，Hsieh等[28]利用卷积神经网络和深度学习的方法建立了一个基于MRI图像小血管病变的计算机辅助诊断系统，该系统主要用于发现脑部MRI图像中是否存在脑小血管病变，并将发现的结果输出到标记图像中以帮助医生做出诊断或提供准确的病变位置。为提高单个核心影像标志物的识别和量化效率，许多研究致力于开发具有良好的重复性和定量分析能力的机器学习策略。比如针对扩大的血管周围间隙[29-30]、微出血[31-32]、白质高信号[33-34]、腔隙性梗死[35-36]等传统影像标志物的自动检测和分割的工具逐渐在机器学习的基础上诞生。在对CSVD传统影像标志物进行自动量化的基础上，进一步利用机器学习对这些标志物之间的关系进行探索，有助于CSVD的机制研究。Lambert等[37]利用机器学习对白质高信号和脑萎缩之间的关系进行探索，证明了用白质高信号体积确定的CSVD严重程度与局部皮质变薄有关，并成功从灰质体积特征中预测CSVD严重程度（白质高信号体积），表明白质和灰质损伤之间存在关联，可能有一个与CSVD严重程度相关的萎缩表型模式。此研究证实了机器学习在核心影像标志物关系研究中的价值，同时也为明确不同标志物在CSVD不同结局和病程中的贡献提供了新的研究视角。

在疾病预测方面，研究者们综合应用多种神经影像指标，创造性地采取不同的机器学习策略对CSVD的临床症状和结局进行了预测，有助于CSVD的机制探索、早期识别和随访。Ciulli等[38]以平均MD值为特征，CSVD轻度认知障碍患者的连线测试表现为标签，采用线性支持向量机和留一交叉验证相结合的机器学习策略对其执行功能进行预测，敏感度、特异度和准确率均达到了较高的水平；Chen等[39]将在纤维束水平和体素水平存在组间差异的DTI指标作为特征，运用随机森林的分类器，从白质高信号人群中识别轻度认知障碍患者的准确率达80.5%，并发现右额枕下束和右下纵束对分类的贡献最大，用机器学习的方法发现了可以预测白质高信号相关认知障碍的神经影像标志物。此外，Pantoni等[40]将传统的影像标志物与正在探索的灰白质的分形维数（fractal dimension，FD）作为输入特征，分别对不同的神经心理学测验评分进行预测，发现在有显著统计学意义的预测模型中，白质的FD值是最常用的特征，FD可能是预测CSVD认知功能下降的重要标志，可对传统的影像标志物进行补充。

4 总结与展望

综上所述，机器学习与神经影像相结合的方法，在CSVD辅助诊断、自动化影像负荷评定、临床症状和结局预测、疾病机制探索等方面展现了良好的性能，较好地实现了从群体水平到个体水平的研究跨越。未来或可开展包括利用fMRI功能脑影像等在内的多模态磁共振研究和纵向随访，进一步探索CSVD的发生发展模式。此外，机器学习的效果和性能与数据集的大小密切相关，随着大数据时代的到来，机器学习在脑疾病相关神经影像研究中的应用必将得到更广阔的发展。

【点睛】机器学习与神经影像相结合的方法，在CSVD辅助诊断、自动化影像负荷评定、临床症状和结局预测、疾病机制探索等方面均展现了良好的性能。