缺血性卒中患者静脉溶栓后不良预后危险因素的研究现状

黄丽红，刘光维

目前国内外指南均推荐静脉溶栓治疗作为缺血性卒中患者急性期的首选治疗方式，有效的静脉溶栓治疗可相对减少患者出院后对康复和延续护理的需求，带来良好的社会经济效益[1-2]。《中国脑卒中防治报告2018》显示，我国2017年接受静脉溶栓治疗的人数已增加至21 268例，相比2016年增长了11%[3]。但并非所有患者都能从溶栓治疗中获益，Emberson等[4]的研究显示69%的患者在治疗后3个月时仍发生预后不良（mRS≥3分）[5]。不良预后的发生不仅降低了静脉溶栓治疗带来的直接效益，还使患者的生活质量降低，增加了家庭和社会的医疗负担。近年来国内外学者对静脉溶栓后发生不良预后的危险因素及相关预测模型进行了积极探索，但综合性报道较少且存在局限性。面对我国严峻的卒中防治现状，国家卫生计生委、国家中医药管理局制定了《脑卒中综合防治工作方案》，提出加大高危人群筛查与干预力度，进一步加强卒中综合防治工作，以降低卒中危害[6]。本文对缺血性卒中患者静脉溶栓后不良预后的危险因素及预测模型进行综合性文献复习，为临床对患者的评估和诊疗提供依据。

1 溶栓前影响预后的危险因素

1.1 疾病严重程度 缺血性卒中的严重程度是影响静脉溶栓患者临床结局的重要因素之一。Kidwel等[7]研究表明在有效治疗时间窗内，NIHSS≥25分的严重卒中患者是溶栓治疗的相对禁忌证，其可能原因是NIHSS评分高的缺血性卒中患者可挽救的缺血半暗带组织少，且常常合并大血管闭塞，溶栓治疗后更易出现血管无法再通、再灌注损伤及症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）等并发症，更容易发生不良预后。而对于NIHSS≤5分的轻型卒中患者，其接受溶栓治疗的受益程度尚存争议。针对轻型卒中人群溶栓效果的Meta分析显示，溶栓治疗组与单纯口服阿司匹林组相比，前者预后更好[4]。最近对于轻型卒中使用阿替普酶溶栓疗效（Potential of rtPA for Ischemic Strokes with Mild Symptoms，PRISMS）的随机对照研究则认为对于非致残性轻型卒中患者，单纯口服阿司匹林组与阿替普酶溶栓组的功能预后无显著差异，且溶栓组出血并发症的发生率更高[8]。但该研究因招募人数过少而提前终止，因此还需要进一步的大样本、多中心的随机对照研究结果来为轻型卒中人群溶栓治疗的安全性和有效性提供临床依据。

1.2 发病到治疗的时间 对于急性缺血性卒中患者来说，在有效时间窗内进行治疗对减少大脑不可逆的缺血性损伤至关重要。既往研究显示，静脉溶栓治疗对于发病后3～4.5 h符合条件的急性缺血性卒中患者是有益的，随着治疗时间的延迟可能导致sICH的发生率和死亡率增加[9-10]。Khatri等[11]研究发现，再灌注时间每延迟30 min，获得良好预后的概率降低10.6%，超过6 h后恢复脑血流再灌注则对患者没有益处。然而最新的溶栓随机试验结果发现：对于缺血性卒中发病4.5～9 h且灌注成像检查发现灌注不足但尚存可挽救脑组织的患者，溶栓治疗比安慰剂治疗可使更多患者获得更好的功能结局（mRS≤1分），但该试验由于提前终止导致了有限的统计学效能[12]。由此可见，发病到治疗的时间窗是影响静脉溶栓不良预后的重要危险因素，但并非是确定可挽救脑组织的完美指标，随着溶栓技术的改善及新技术的发展，可通过脑灌注成像等个体化的组织窗指标来使更多患者获益。

1.3 合并脑小血管病 神经影像学成像特征是缺血性卒中患者静脉溶栓治疗的重要参考依据。脑小血管病（腔隙性梗死、脑白质疏松、脑萎缩和脑微出血等）不仅可能是缺血性卒中的危险因素，也可能是静脉溶栓后不良预后的影响因素[13]。既往研究显示溶栓前MRI显示合并有脑小血管病的患者更易发生不良预后，其原因可能是脑小血管病会破坏血管内皮细胞和增加血脑屏障的通透性，使出血风险增加，同时还可降低大脑可塑性、损害神经细胞以及破坏大脑完整的网络连通性[14]。国际卒中试验3（third International Stroke Trial，IST-3）结果发现，溶栓前伴有脑白质疏松、陈旧性腔梗和脑萎缩的缺血性卒中患者，在溶栓后3～6个月时不良预后的发生率更高[15]。有研究显示静脉溶栓前MRI成像上出现脑微出血数量＞10个是溶栓后发生sICH和短期不良预后的危险因素[16]。

近年来，较多学者认为各种脑小血管病亚型可能合并存在于同一患者，故探讨脑小血管病总体负荷与缺血性卒中之间的关系较单一的脑小血管病特征或许更有意义。Liu等[17]采用MRI脑小血管病总评分来评估患者脑小血管病总负荷结果显示对于使用阿替普酶溶栓的患者，当脑小血管总评分≥2分时，其出院后3个月可能有更高的出血转化风险，且预后更差。由此可见，在溶栓治疗前应该重视并准确评估患者的神经影像学成像特征，对于合并有脑小血管病的患者，应注意其溶栓后出血转化及预后不良的风险。

1.4 溶栓前高血糖 高血糖不仅是急性缺血性卒中发生的独立危险因素，同时被认为是影响静脉溶栓预后的重要危险因素。国外循证医学证据表明，缺血性卒中患者入院时伴有基线高血糖（≥180 mg/dL）（1 mmol/L=18 mg/dL）应加强血糖管理以保证溶栓效果[18]。国内一项前瞻性队列研究表明，卒中后3 h内伴有基线高血糖（≥200 mg/dL）的缺血性卒中患者静脉溶栓后3个月不良预后的概率、sICH的发生率及死亡率都明显升高[19]。Osei等[20]通过前瞻性观察研究发现，与正常空腹血糖相比，空腹血糖受损也与溶栓后早期神经功能恶化和死亡率增加有关。

溶栓前血糖控制不佳可增加不良预后的风险，其原因可能是高血糖及血液中的高胰岛素水平导致血液高凝状态，从而影响溶栓效果，降低了血管再通率，同时损伤血脑屏障和微血管，增加再灌注后出血转化的风险[21-22]。总之，溶栓前血糖水平可作为判断患者静脉溶栓预后的一个重要参考依据，不论是基线高血糖水平或是空腹血糖受损都可能会影响患者的预后，但溶栓前血糖管理的具体目标值仍有待进一步的探讨。

1.5 中性粒细胞、中性粒细胞/淋巴细胞比值动物实验表明系统性炎症与缺血性脑损伤之间存在因果关系，其中中性粒细胞在缺血性卒中的炎症过程中扮演着重要的角色[23]。动物实验显示中性粒细胞的聚集会引起血脑屏障破坏，从而增加溶栓后出血转化的风险和不良预后的发生率[24]。Liu等[25]的临床研究表明溶栓前中性粒细胞计数和中性粒细胞百分比升高与缺血性卒中患者3个月不良预后的风险增加相关。Maestrini等[26]的研究表明溶栓前中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）可较好地预测缺血性卒中患者的短期预后，NLR越高的患者溶栓后3个月的死亡率和发生严重残疾的风险越高，静脉溶栓前NLR≥4.8的溶栓患者，sICH的发生风险会增加3.71倍（95%CI 1.97～6.98）。上述研究结果提示，缺血性卒中患者溶栓前如中性粒细胞计数或NLR升高，在治疗过程中可以考虑采取积极的治疗措施将其控制在合理范围内，且对于中性粒细胞或者NLR居高不下的患者，医护人员要积极关注其预后情况。

1.6 血小板计数 血小板计数（platelet count，PLT）不仅反映患者的凝血功能，也是判断缺血性卒中患者能否进行溶栓治疗及其预后的重要依据。目前认为PLT＜100×109/L是静脉溶栓的禁忌证，但这个阈值仅基于专家意见，并没有循证医学证据支持。Gensicke等[27]在2018年开展了一项大型的前瞻性多中心观察研究，结果显示，与PLT正常（150～450×109/L）的患者相比，PLT降低的患者（＜150×109/L）sICH风险增加，但二者不良预后的发生率和死亡率无明显差异；反而PLT升高（＞450×109/L）与不良预后的发生率及死亡率增高有关。研究者认为其原因可能是血小板通过参与炎症反应、促进动脉粥样硬化的发展及影响机体凝血功能等多种机制增加患者的卒中严重程度，从而增加不良预后的发生率和死亡率[28]。此外，也有学者对反映血小板功能的一些其他参数进行了研究，比如入院时平均血小板容积较高、血小板/淋巴细胞的比值升高均是不良预后发生的相关因素[29-30]。目前相关研究的样本量均较小，仍需进一步的大样本、多中心的研究来验证PLT及相关指标对溶栓患者预后的参考价值。

2 溶栓后影响预后的危险因素

2.1 再灌注损伤 在缺血性卒中急性期，治疗的目的是实现受累脑血管的成功再通和相应脑组织的血流灌注。然而，血运重建后再灌注损伤是导致患者不良预后的重要原因之一。Dalkara等[31]研究结果表明，虽然患者在经有效治疗后实现了脑组织血流的重建，但其中相当一部分患者在症状和功能方面没有改善，其原因可能是发生了再灌注损伤。

既往研究表明再灌注损伤的发生机制可能包括兴奋毒性神经递质的释放、细胞内Ca2+的沉积、自由基损伤、神经元凋亡和神经炎症等[32-34]。Sun等[35]研究表明在所有可能的病理机制中，自由基损伤（主要是氧化/亚硝基应激损伤）起着关键作用，自由基的产生可使蛋白质功能障碍，DNA损伤和脂质过氧化，从而导致细胞死亡。此外，自由基损伤在血运重建后诱发出血性转化和脑水肿等并发症的过程中也起着关键作用，从而影响患者的神经功能预后。目前已有基础实验和临床研究证明，将抗自由基损伤策略与血运重建治疗联合是安全可行的，但还需要进一步的临床试验来探究最佳的联合治疗策略以期改善溶栓患者的预后。

2.2 溶栓后出血转化 尽管溶栓治疗可有效改善急性缺血性卒中患者的预后，但同时也可增加出血转化的风险。相关统计结果显示，溶栓治疗后36 h内sICH的发生率高达9.5%，sICH相关的死亡率高达62%[36]。目前，溶栓后出血转化的发生机制尚未完全明确，可能是缺血性损伤、凝血功能障碍、血-脑屏障破坏和再灌注损伤等多种病理机制相互作用的结果[37]。欧洲协作性急性卒中溶栓试验（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）按照影像学分型将出血性转化分为两类：①出血性梗死（hemorhagic infarction，HI），即无占位效应的瘀点出血，包括HI-1（小瘀点）和HI-2（多个瘀点融合的出血）两类；②脑实质血肿（parenchymal hemonhage，PH），指有血肿形成且伴有占位效应的出血，分为PH1（小于梗死面积的30%，有轻度占位效应）和PH2（梗死面积显著，大于梗死面积的30%且有明显的占位效应，或远离梗死灶部位的出血）两类，其中PH-2与溶栓患者的临床预后最为密切[38-39]。ECASSⅠ、Ⅱ研究的数据表明，与无出血患者相比，PH-2可明显增加患者24 h神经功能恶化的发生风险和3个月死亡率。国内外研究均指出影像学分型为PH-2型的患者预后最差，死亡率可接近 50%[40-41]。由此可见，溶栓治疗后发生sICH的患者不良预后的可能性显著增加，尤其是溶栓后早期发生出血转化会对预后产生较大的影响。

2.3 其他相关因素 除以上相关因素，溶栓后的其他因素也可能会影响患者的预后。最近的研究显示，不仅溶栓前的血糖水平可以影响其预后，溶栓后血糖管理不佳也会影响其治疗效果。李弘等[42]的研究显示溶栓后血糖变异性可更好地预测静脉溶栓治疗患者的预后，在将血糖控制在合理范围的条件下，降低血糖波动的变异性，更有利于提高溶栓的治疗效果。溶栓后的中性粒细胞增加也会影响患者的预后，Shi等[43]的研究提示溶栓后中性粒细胞增加10%可使患者3个月内死亡或严重残疾风险增加83%。

3 静脉溶栓预后的预测模型

临床工作中，使用评估工具综合评价患者的预后可能比关注单个危险因素更为重要。既往研究建立了一些评估缺血性卒中溶栓后出血和短期预后的预测模型[44-46]，不过，目前尚无对短期（3个月）不良预后的预测模型汇总的相关研究。本文对这些模型的适用对象、优缺点及内部预测效能进行简要归纳总结，以增加对各种模型的理解。

ASPECTS评分：Barber等[47]于2000年制定，ASPECTS评分可对缺血性卒中病变进行快速半定量评价，具有客观、简单、可靠的优势，目前临床应用较为广泛。且该评分有助于判定溶栓效果及其预后，ASPECTS≤7分对溶栓患者3个月功能预后的特异度可高达96%。但其局限性在于其变量仅包括影像学特征，且仅适用于前循环梗死的患者。近年来，针对后循环卒中患者构建了后循环急性卒中预后早期CT评分（posterior circulation acute stroke prognosis early CT score，PC-ASPECTS），这有利于对所有缺血性卒中患者进行早期影像学评分和早期预后评价。

卒中溶栓预测模型（Stroke-Thrombolytic Predictive Instrument，Stroke-TPI）：Stroke-TPI的变量包括溶栓治疗、年龄、收缩压、糖尿病史、性别、NIHSS评分、卒中史、发病到治疗的时间（onset to treatment time，OTT）、ASPECTS评分。模型由良好预后（mRS≤1分）的预测模型和严重不良预后（mRS≥5分）的预测模型两部分组成，且预测效能均较好，C值分别为79%和78%[48]。然而由于纳入变量多，计算复杂，需要借助特定的计算工具，较难在临床实践中推广。

DRAGON（dense artery，mRS，age，glucose，onset to treatment time and NIHSS）评分：DRAGON评分的变量包括CT早期缺血特征、卒中前mRS评分、年龄、基线血糖水平、发病到治疗时间、基线NIHSS评分[49]。该评分基于客观指标，信效度较高，C值为84%，且使用简便，可用于评估患者预后和指导临床治疗决策。但其局限在于对NIHSS评分的倚重较大，不适用于后循环梗死的患者。

加拿大急性缺血性卒中死亡风险模型（Ischemic Stroke Predictive Risk Score，IScore）：IScore的变量包括年龄、性别、院前肢体功能情况、加拿大神经功能量表评分、基线血糖、基础心脏疾病及并发症[50]。该模型优势在于组成变量较全面，且适用于所有急性缺血性卒中患者。但其预测效能较低仅为0.67，且变量较多，计算复杂，因此不适用于院前评估。

血管事件患者总体健康风险评分（Totaled Health Risks in Vascular Events Score，THRIVE）：THRIVE由年龄、NIHSS评分及慢性疾病史（高血压、糖尿病及心房颤动）构成，其优势在于不涉及实验室或影像学检查，能简单快速对患者进行评估；且适用人群较广，对溶栓和取栓患者预后的预测效能均较高，C值分别为75%和71%[51-52]。但该模型对NIHSS评分的倚重较大，且不适用于后循环梗死的患者。

简单变量模型（simple variables model，SVM）：SVM的变量包括年龄、卒中前功能独立性、格拉斯哥昏迷量表评分、抬手和行走的能力。其优势在于模型简单，易掌握和推广普及，且其预测效能较高可达81%，对需要进行血管内治疗的患者，可有效减少院前分诊时间[53]。局限性在于主观评价较多，不同评估者之间可能存在较大的偏倚。

START（NIHSS STroke scale score，Age，pre-stroke mRS score，onset-totreatment Time）评分：START评分是基于列线图构建的预测模型，由年龄、NIHSS评分、卒中前mRS评分、OTT 4个变量构成[54-55]。该模型可实现个体化风险预测，且预测效能较高，内部有效性可达81%，外部有效性可达76.6%，有较高的临床指导意义。

上述各模型中预测溶栓患者短期不良神经功能预后的ROC曲线下面积（C值）最高的是DRAGON评分，可达0.84。SVM和START评分次之，可达0.81，预测ROC曲线下面积最低的是IScore评分，仅为0.67。但由于各预测模型缺乏在同一队列中的验证研究，因此直接进行预测能力及信效度的比较是不准确的，应该进一步在同一队列人群中对这些模型的预测效能进行验证比较。

综上所述，目前国内外学者对影响缺血性卒中患者静脉溶栓后发生不良预后的危险因素及预测模型进行了积极的探究，目的是提高溶栓治疗的安全性和有效性，改善静脉溶栓卒中患者的治疗预后，从而使更多患者受益。因此，进一步探究不良预后的新型危险因素，建立个性化的预测模型对患者进行预后评估，不仅可以有效指导患者的临床治疗，还可以通过预测患者的近期或远期结局为患者出院后康复提供理论依据。

【点睛】溶栓前后缺血性卒中患者多种临床因素都可能会影响预后，除了对单个可能影响因素的研究外，目前临床也开发了不同的预测模型和量表，以期综合不同指标能更准确地预测缺血性卒中患者溶栓的预后。