血管周围间隙在脑小血管病中的研究进展

龚灵毓，徐群，3

脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是脑的穿支动脉、小动脉、毛细血管和小静脉的各种病变所导致的卒中、认知和情感功能障碍、影像及病理学改变的一组疾病[1]。在人类活体中难以观察到脑小血管，因此把假定小血管改变所导致的脑实质病变作为CSVD的病理或影像学标志。2013年的国际神经影像学血管性改变标准（Standards for Reporting Vascular Changes on Neuroimaging，STRIVE）共识提出6个神经影像标志，规范了参差不一的CSVD相关的影像术语[2]，扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces，ePVS）即是其中之一。

早在1843年Durand-Fardel就对血管周围间隙（perivascular spaces，PVS）做出过病理学描述，但通常认为是Rudolf Virchow和Charles Robin分别在1851年和1859年提出大脑穿支血管周围间隙的存在，因此PVS又命名为Virchow-Robin spaces（VRS）[3]。到了20世纪80年代，MRI的普及才使人们能够直接在活体的大脑基底节区、半卵圆中心区、中脑和海马中观察到伴行穿支血管的PVS。随着MRI分辨率的提高和双光子成像技术的发展，与PVS相关的影像学和生理学研究越来越多，人们对PVS的理解也逐渐加深。

ePVS并非CSVD的特异性神经影像标志物，在排除其他疾病后也不宜单独作为CSVD的诊断依据，但在CSVD发病机制尚无确切解释的当下，研究ePVS对CSVD病程的具体意义有助于临床医生判断患者CSVD的发病风险和疾病进程，故本文拟对此问题进行综述。

1 PVS的形成和表现

1.1 PVS的解剖结构与病理生理机制 PVS是围绕在脑小血管周围、充满液体的正常解剖结构，由软脑膜的延续包裹，穿入大脑。老观点认为PVS与蛛网膜下腔中的脑脊液自由连通，而后来的实验证明并非如此。皮质小动脉和小静脉外有一层软脑膜，PVS在血管壁和软脑膜之间，与软脑膜下间隙相通；而基底小动脉外有两层软脑膜，PVS存在于两层软脑膜之间，与蛛网膜下腔相通[4]。PVS作为引流通道，承担着脑脊液和脑组织间液的液体交换、清除脑内废物维持脑的稳态以及免疫调节等重要作用[5]。

ePVS虽然在健康人的头颅MRI中也有可能检出，但其数量明显与年龄呈正相关[6]。ePVS的形成机制尚不明确，有多种猜想：脑实质萎缩引起的拉空效应，小血管迂回使周围间隙增大，血管壁通透性改变，炎症浸润，脑脊液循环障碍导致脑组织间液引流不畅，脑组织间液渗透压降低导致的重吸收障碍，淋巴引流道的阻塞和纤维化等[3-4]。其中一些假设明显与CSVD的发病机制有所关联。

1.2 PVS的影像学表现 PVS在MRI所有序列上的表现与脑脊液相似，在T1WI和FLAIR上显示为低信号，在T2WI上显示为高信号，信号均匀，无占位效应，无对比剂增强效应。PVS和穿通血管的行径方向一致，在与血管相交的层面上呈小圆形或椭圆形，在与血管走向平行的层面上呈线形，边界光滑清晰[2，7]。按STRIVE标准，PVS直径一般＜3 mm，＞2 mm被认为是ePVS，但极少情况下PVS可能扩大至10～20 mm。超过3 mm需要与假定血管源性的腔隙灶相鉴别，实际上ePVS和腔隙灶的直径并非STRIVE给出的标准那样界限分明，＞3 mm有可能是ePVS，＜3 mm的也有可能是腔隙灶。与腔隙灶不同的是，PVS在T2WI或FLAIR图像上没有围绕间隙的高信号圈，间隙跨越白质高信号区（white matter hyperintensity，WMH）的情况除外[7]。随着影像技术不断发展，从1.5T、3T到7T MRI，越来越高的分辨率，越薄层的扫描，使PVS的可见性大大提高[8]。

1.3 PVS的量化标准 为了研究PVS的意义，提出合理的量化标准尤为重要。迄今为止，几乎所有的PVS相关研究都是使用基于MRI的视觉评分，因人工找出并量化全脑的PVS相当耗时，大多数研究选择在特定脑区的一个或几个确定的脑平面上，对PVS进行半定量分级。PVS按伴随动脉被分为三型：伴随豆纹动脉深穿支的基底节型，伴随髓质动脉进入灰质并延伸入白质的大脑半球型，伴随大脑后动脉的穿动脉进入中脑的中脑型[4]。基于此分型，一般选取基底节区、半卵圆中心区、中脑区等固定区域或固定脑平面的PVS进行半定量评分。

应用最广的Potter评分[9]是按照PVS的数量分成0～4级：确定的脑平面上无PVS为0级，1～10个PVS为1级，11～20个PVS为2级，21～40个PVS为3级，＞40个PVS为4级，此分级适用于基底节区和半卵圆中心区。中脑区PVS则只分为2级：0=不可见，1=可见。作为此评分的变体，有的研究还将大脑左右半球分开计数分级。Heier评分[10]则按照PVS的直径分级：PVS直径＜2 mm为1级，直径为2～3 mm为2级，直径＞3 mm为3级。各向同性3D-MRI的引入使更精确的量化PVS的扩张成为可能，因为它在各方向上的分辨率相同，沿各方向走行的PVS的长、宽、高、体积大小等都能统一计算作为量化依据[11]。

2 ePVS与脑小血管病的关系

2.1 脑小血管病的ePVS特点 CSVD可以分为脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）和非CAA两类，非CAA又常与高血压相关，往往被称为高血压相关性CSVD[12]。在CAA中，ePVS多见于半卵圆中心区；而在高血压相关性CSVD中，基底节区能观察到更多ePVS[13-14]。不少报道称MRI上可见的PVS与腔隙灶和WMH、脑微出血等CSVD的影像标志物有关[3]。一些横断面研究表明ePVS越多，WMH往往更严重[15-16]，但2019年Francis等[17]的荟萃分析显示，ePVS与腔隙灶、脑微出血有关，但与WMH的关系并不显著。

2.2 ePVS和脑小血管病的关系 ePVS与CSVD的危险因素和临床结局有密切关系。

CSVD和年龄显著相关，基底节区、半卵圆中心区和海马区的ePVS数量都随年龄增加而增加，三个区域ePVS数量与年龄的关联性依次降低[17]。ePVS与糖尿病无关，但在高血压人群中，较之半卵圆中心区ePVS，基底节区ePVS在MRI上数量更多更明显[17]，两区域PVS解剖结构的不同可以解释这样的差异。目前的数据不足以对ePVS的可见性和吸烟之间的关系进行荟萃分析，但一项研究的结果表明二者没有关联[4，18]。ePVS还被认为与炎症反应相关，因为组织病理学研究表明PVS是炎症浸润的位置[4]。在多发性硬化病这样的炎症性疾病中，硬化灶斑块边缘能观察到ePVS[19-20]。在一例报道中，当炎症消失，ePVS也随之消失[20]。血浆中炎症标志物的水平与可见的基底节区PVS呈正相关，但与WMH不直接相关，这说明ePVS与炎症的关系比WMH与炎症的关系更为紧密[21]。

有研究显示，腔隙性卒中患者的基底节区ePVS数量比非腔隙性卒中患者多[22]。在缺血性卒中患者中，基底节区ePVS较多的人，复发性缺血性卒中的发病风险更高[23]。半卵圆中心区PVS的可见性增高与复发性脑出血有关[24]。目前ePVS与认知功能下降关系的研究结论互相矛盾[17]，可能与不同的人群选取有关。2018年的一项荟萃分析显示，在非痴呆的老年人群中，ePVS与认知水平无关，调整年龄、性别、教育程度、心血管危险因素后，结论不变[25]。

3 总结与展望

MRI上可见的PVS可以作为评价CSVD风险的指标之一，但目前PVS的发生发展机制和它在疾病过程中的作用尚未明确。目前认为PVS与年龄、高血压、其他CSVD影像学标志物、认知功能损害、全身性炎症有关。PVS与CSVD风险因素和CSVD临床结局的因果关系尚无定论，由于缺少针对不同人群的研究，缺少长期的尤其是中青年的队列研究，且各研究使用的PVS量化标准不统一，使荟萃分析的难度加大，有时甚至得到互相冲突的结论。

影像学技术的进步将提供更精确也更简单的PVS量化方法，并从人工视觉评分转向计算机自动化定量评定。为了解决大PVS和小腔隙灶的鉴别问题，可能需要从病因学上找到更本质的区别，以重新定义。在年轻人群中的PVS研究可以帮助人们了解PVS在不同年龄的正常数量、直径、体积等数据。在不同卒中亚型、不同认知水平的患者之间，不同脑区的PVS体积大小和进展速率的比较是很有意义的研究方向。长期的队列研究能确定早期出现的PVS与未来疾病尤其是脑血管疾病发生风险的相关性。

从临床医学角度，我们需要进一步了解PVS对于CSVD的临床意义：PVS如何扩大，扩大在CSVD的哪个阶段发生并产生何种后果，MRI上可见的PVS在多大程度上提示CSVD的风险，临床医生需要从哪些方面对患者进行干预，从而延缓CSVD的发生和发展。

【点睛】本综述阐述了血管周围间隙在脑小血管病的研究进展和未来可行的研究方向。