度洛西汀联合小剂量舒必利治疗躯体化障碍随机对照研究

李杰 赵金香 魏丽宁 王玉红 王茜 徐冬梅 李占敏 谢宝钦 王新福

躯体化障碍(somatization disorder)是Briqueni首先研究的一组临床特征以繁杂、含糊不清、多变，可累及多器官的多种躯体不适而无器质性病变的综合症[1]，故躯体化障碍又称为Briquent综合征。此障碍临床并不少见。据国内一项研究表明，躯体化障碍患者约占综合医院门诊就医患者的7.4%[2]。由于躯体化障碍经常伴有明显的焦虑与抑郁情绪，目前的治疗以抗抑郁抗焦虑药为主，心理治疗[3]也有应用，新型抗抑郁剂较传统的三环类抗抑郁剂起效快，不良反应轻，耐受性好而得到广泛使用，但疗效仍不尽满意，而且新型抗抑郁剂胃肠道不良反应发生率高。一些研究发现抗抑郁药联合小剂量抗精神病药治疗躯体化障碍能提高疗效，对躯体疼痛患者疗效明显，提高生活质量，未增加不良反应[4-6]。临床上，度洛西汀用于缓解抑郁症状、抑郁焦虑的躯体痛苦症状和抑郁相关焦虑及进行疼痛调节，高剂量起效更快[7-11]。度洛西汀治疗躯体形式障碍疗效与阿米替林、文拉法辛和西酞普兰相当[12]。本研究选用度洛西汀联合小剂量舒必利对躯体化障碍进行的治疗，以观察其临床疗效及胃肠道等不良反应情况，以便为临床治疗寻找更为合理的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年4月至2019年4月我院门诊及住院的患者。共入组86例，门诊50例，住院36例。患者按随机数字表[13]奇偶数顺序进入研究组和对照组。研究组给予度洛西汀联合小剂量舒必利，共入组44例，因失访脱落2例，共完成42例，其中男15例，女27例;年龄18～63岁,平均年龄(40.8±13.6)岁；病程24～240个月，中位数59个月。对照组单独使用度洛西汀治疗，共入组42例，因失访脱落1例，因经济原因换用其他药物1例，共完成40例，男14例，女26例;年龄19～65岁,平均年龄(39.6±15.6)岁；病程25～236个月,中位数54个月；2组患者性别比、婚姻状况和门诊/住院治疗构成，以及年龄、受教育时间、病程、SCL-90总分、基线HAMA总分和躯体性焦虑因子分等各项指标的差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入与排除标准 入组标准:(1)符合国际精神障碍分类与诊断第十版(ICD-10)躯体化障碍的诊断标准，汉密尔顿焦虑量表(HAMA-14)第11因子分(胃肠道症状)≥3分；(2)年龄18～65岁；(3)性别不限；(4)小学以上文化程度。排除标准：(1)伴有严重躯体疾病；(2)伴乙醇等物质滥用者；(3)汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)总分≥17分；(4)孕妇或哺乳期女性及药物过敏者；(5)入组前半月服用任何抗精神病药或抗焦虑、抑郁药者。本研究方案获得本院伦理委员会批准，征得患者或监护人的知情同意，并签署知情同意书。所有患者需经至少2名精神科主治医生确诊。

1.3 方法

1.3.2 疗效和安全性评估:疗效评估以汉密尔顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA )作为主要指标，按HAMA总分减分率进行疗效评定，减分率≥80%为基本痊愈，≥50%为显著有效，≥30%为有效，<30%为无效。减分率=(治疗前总分-治疗后总分)/治疗前总分×100%。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。汉密尔顿抑郁量表-17(Hamilton depression scale，HAMD-17)和90项症状清单[16](symptom check list 90 SCL-90)作为次要指标。HAMA适用于焦虑症状的严重程度评定，评分越高，症状越严重，<6分，没有焦虑。在治疗前和治疗后第1、2、4 、8周末进行评定。HAMD-17编制于1960年，是临床评定抑郁状态的常用量表。采用5级评分，分数越高，症状越轻，总分≤17分为临床痊愈或缓解，在治疗前及治疗后第2、4、8周末评定。SCL-90作为自我评价指标，仅在治疗前后评定。SCL-90内含9个因子，适用于成年人的神经症、适应障碍及其他轻型精神障碍患者。

1.4 安全评估 运用治疗时出现的症状量表[16](treatment emergent symptom scale，TESS)进行安全评估，分别于治疗前和治疗后评定，同时在治疗第4、8周末进行血、尿常规、血生化及心电图检查。

2 结果

2.1 2组药物使用情况 研究组和对照组度洛西汀单日剂量分别为(45.5±8.3)mg和(44.5±7.6)mg，2组差异无统计学意义(P>0.05)。观察过程中，研究组患者舒必利剂量0.1 g/d，未作调整。

2.2 2组HAMA、躯体性焦虑因子评分结果 研究组HAMA总分、躯体性焦虑因子评分在治疗第1周末显著下降(P<0.05)，对照组在治疗第2周末显著下降(P<0.05)；2组患者HAMA总分、躯体性焦虑因子评分在2、4、8周末持续下降(P<0.01)，研究组评分下降幅度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。研究组HAMA总分、躯体性焦虑因子评分的减分率在治疗1、2、4、8周末均高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表1、2。

表1 2组HAMA评分，躯体性焦虑因子评分比较 分,

表2 2组HAMA总分减分率，躯体性焦虑因子分减分率比较

2.3 2组治疗效果比较 8周治疗结束后研究组痊愈9例(21.4%)，显效22例(52.4%)，有效6例(14.3%)，无效5例(11.9%)，总有效率88.1%；对照组痊愈6例(15%)，显效15例(37.5%)，有效7例(17.5%)，无效12例(30%)，总有效率70%。2组比较显效率和有效率差异均有统计学意义(χ2=4.01、4.08，P<0.05)，2组患者痊愈率差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4 2组抑郁症状评分结果 治疗前及治疗第2、4、8周末研究组和对照组患者抑郁症状评分比较，在治疗各阶段研究组评分均低于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)。2组组内各阶段HAMD评分比较差异均有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组HAMD评分比较 分,

2.5 2组SCL-90自评结果 2组患者SCL-90总分治疗后差异无统计学意义(P>0.05)，躯体化、强迫症状、人际关系、抑郁和焦虑等各因子治疗后评分均较治疗前显著下降，差异有统计学意义(P<0.01)；治疗后研究组躯体化和人际关系评分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后各因子评分 分,

2.6 2组药物不良反应比较 治疗期间，2组各有15例患者出现不同程度的不良反应，主要以恶心、口干、食欲减退、头晕头痛、出汗、乏力、便秘等多见。研究组不良反应发生率35.7%，对照组为37.5%；2组总体不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.03，P>0.05)。研究组胃肠道反应(恶心、食欲减退)发生3例(7.1%)，症状轻微；对照组胃肠道反应(恶心、食欲减退)发生9例(22.5%)，2组差异有统计学意义(χ2=3.87，P<0.05)。

3 讨论

躯体化障碍的发病机制尚未完全阐明。患者在情绪冲动时体内神经内分泌、植物神经及血液生化改变导致血管、内脏器官、肌张力等改变，这些生理反应被患者感受为躯体症状[17]，Rief等[18]研究发现，躯体形式障碍患者血清中色氨酸、支链氨基酸和其他5-羟色胺能单胺物质明显降低，而且与患者有无伴发抑郁症无关。抗抑郁药物治疗躯体形式障碍有效提示可能躯体形式障碍的发病机制中有5-羟色胺能神经的参与。度洛西汀属5HT/NE再摄取抑制剂，具有减轻躯体疼痛感和抗焦虑和抗抑郁作用[19]，故可能对躯体化障碍具有明显疗效。本研究显示单独使用度洛西汀治疗，8周末总有效率75%，显效率57.5%，躯体性焦虑因子分也较基线水平显著降低(P<0.01)。研究组在度洛西汀使用的基础上合并小剂量的舒必利治疗，8周末总有效率88.1%，显效率73.8.5%；高于与单用度洛西汀治疗组(P<0.01)。在治疗第2、4、8周末，研究组和对照组HAMD评分均持续下降，但2组间评分差异无统计学意义(P>0.05)，提示小剂量舒必利可能对度洛西汀治疗轻中度抑郁症状并无增效作用。研究组SCL-90躯体化因子评分较对照组显著下降(P<0.01)，显示抗抑郁剂度洛西汀联合小剂量抗精神病药舒必利可以提高躯体化障碍的疗效，与文献报道一致[4-6]。抗抑郁药联合小剂量抗精神病药物，提高了疗效，可能的作用机制：(1)抗精神病药物影响了共同的肝药酶活性，减少了抗抑郁药的代谢，提高了血药浓度。(2)患者脑内存在5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、γ-氨基丁酸(GABA)、多巴胺(DA)等多种神经递质的改变，单纯抗抑郁抗焦虑治疗无法调整DA的功能，故联合抗精神病药疗效好。(3)躯体化障碍患者往往具有持续存在的较强烈的躯体先占观念和疑病观念，甚至达到一种偏执状态，抗精神病药物可以改善患者的这种观念，减少了疾病的复燃率。

有文献报道抗抑郁剂治疗躯体化障碍总体有效率高达80%～90%，但显效率仅60%左右，痊愈率更低[20]，本研究结果与文献一致。躯体化障碍痊愈率低可能涉及心理学的一些原因，药物与心理治疗联合能否取得提高治愈率，需要在今后的研究中予以验证。

舒必利原名止吐灵，有很强的止吐作用，研究显示，度洛西汀合并舒必利相对于单用度洛西汀胃肠道不良反应显著减少。联用小剂量舒必利即可减轻一些躯体症状(如胃肠道症状)，同时又能有效缓解由度洛西汀引起的胃肠道不良反应，从而提高服药依从性，降低不良反应发生率，小剂量舒必利几乎不引起椎体外系副反应，但也由于本研究使用的舒必利剂量小，能否改善患者的思维观念还有待于进一步研究。

本研究结果显示，度洛西汀联合小剂量舒必利提高了躯体化障碍的治疗有效率，起效快，胃肠道反应少，为临床治疗提供了备选方案。因本研究样本量偏小，在药物疗效和安全性方面的评估尚不够充分，比如舒必利对泌乳素及度洛西汀血药浓度等影响，另外使用剂量上亦缺乏经验，都有待于日后扩大样本作更进一步的探讨。