缺氧诱导因子在膝关节骨性关节炎发病机制中作用研究

廖太阳，王培民，茆 军，丁 亮，梅 伟，张 力，李晓辰，吴 鹏，徐 波，张皞晟

膝关节骨性关节炎(knee osteoarthritis, KOA)属于痹症范畴，包括“痛痹”、“膝痹”和“骨痹”等，主要病理特征为滑膜炎症、软骨破坏、软骨下骨病变，造成长期慢性疼痛，最终可导致膝关节活动受限甚至残疾不得不行关节置换，给工作和生活造成严重影响[1]。目前，KOA的发病机制尚未明确，一项针对KOA的非手术指南中指出，其发病可能与生物力学改变，基质金属蛋白酶(MPP)激活活化，炎症因子分泌，软骨、软骨下骨和滑膜病变等相关，提出五级治疗和干预方案[2]。关节软骨内无血管和神经组织，营养和氧气必须从滑液和软骨下骨扩散获得，故探究缺氧对人关节软骨的机制及作用就显得十分重要。近些年来，膝关节腔内缺氧及缺氧诱导因子(HIF)的作用受到广泛关注，其中HIF-1在软骨组织中具有关键作用，是维持骨关节炎软骨稳态的重要因素。本文就HIF在KOA发病机制中作用综述如下。

1 HIF信号通路

1.1HIF概述 HIF是由两个不同亚基聚合成的异源蛋白二聚体：不稳定缺氧调节的α亚基(HIF-α，分子量120 kD)和稳定氧不敏感的β亚基(HIF-β,分子量91～94 kD)，HIF-β也被称为芳香烃受体核转运体(ARNT)[3]。到目前为止，已经描述了人类HIF-α蛋白家族的3个成员：HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α。HIF-1α在缺氧的关节软骨中起重要作用，对维持关节软骨基质有保护作用，HIF-2α对关节软骨有不良影响(软骨破坏及软骨细胞死亡)，HIF-3α可能是HIF-1α和HIF-2α的靶基因，起负调控作用[4]。

1.2HIF调节机制 HIF-α蛋白表达和活性水平在常氧和缺氧状态下有所不同，正常氧浓度下极难检测到HIF-1α表达，而低氧(氧浓度为5%)时，HIF-1α可在细胞中检测到较高蛋白表达水平，在常氧(氧浓度为21%)和中度高氧(氧浓度为30%)HIF-1α蛋白表达较少甚至无表达[5]。……