阿尔茨海默病与睡眠障碍的研究进展

黄露 王永红

痴呆常见于65岁以上的老年人群，随着全球人口老龄化的日趋明显，老年痴呆症的发病率迅速上升。2015年，全球范围内大约有4700万人患有痴呆，估计到2050年，痴呆人数将增长至1.31亿[1]。AD的临床特征在于记忆和认知功能的进行性恶化，是最常见的痴呆类型。AD主要的病理学特征是脑内细胞外β-淀粉样蛋白(amyloid-β，Aβ)积聚作为神经炎斑块和tau蛋白异常磷酸化的细胞内积累作为神经原纤维缠结的存在，导致突触功能障碍和神经元凋亡。AD目前尚无治愈的方法，药物可以改善一些症状，但不能阻止疾病的发展。

25%～40%的AD病人存在睡眠障碍，通常发生在疾病的早期或认知功能衰退之前，主要表现为睡眠-觉醒周期和昼夜节律紊乱、夜间觉醒次数增多、睡眠潜伏期延长[2]。睡眠有助于整合、巩固记忆[3]，睡眠障碍会加速认知功能衰退的速度和AD的病理学进展[3-4]，是AD发生发展的重要危险因素。同时，AD病人早期即出现睡眠障碍，两者相互作用，促进疾病进一步加重[5]。本文综述了睡眠障碍介导AD发病及进展的可能作用机制，同时分析睡眠作为一种预防和治疗AD手段的可能性。

1 睡眠障碍与Aβ

Aβ异常沉积是AD发病过程中的特征性病理变化，在出现记忆、认知损害等症状前，就开始沉积在神经突触周围，形成淀粉样斑块，最终导致突触和神经元的丧失[6-7]。有关动物和人类的研究显示，Aβ的水平随着睡眠-觉醒周期以昼夜模式波动：觉醒的增加会显著提高Aβ的水平，并促进淀粉样蛋白沉积的形成[8]。

研究表明，在认知功能正常的受试者中，睡眠质量因素(包括时间、效率、潜伏期等)增加脑内Aβ的水平[4，9]。Spira等[10]的前瞻性研究对社区无痴呆人群进行了平均16年的随访，参与者完成了睡眠质量评估问卷，并运用匹兹堡复合物B(PiB)正电子发射断层扫描(PET)评估参与者脑部Aβ负担，结果显示，自我报告称自己在白天过度嗜睡的人比正常人大脑中出现Aβ的可能性高2.75倍。睡眠持续时间减少与大脑角回和额叶Aβ负荷增加有关[11]。Shokri-Kojori等[12]研究认为，急性睡眠剥夺会增加大脑海马区Aβ沉积，这些结果也在β淀粉样蛋白前体(APP)/早衰素1(PS1)双转基因小鼠模型中得到证实，睡眠剥夺可导致小鼠认知功能障碍加重，并引起小鼠海马及颞叶皮质Aβ42(临床上更具致病性的Aβ)聚集形成的老年斑表达增多[13]。

然而，Aβ的聚集同样可导致睡眠结构紊乱。动物试验表明，Aβ聚集会使AD小鼠模型的睡眠-觉醒周期调节障碍，导致小鼠组织间液中的Aβ失去正常的昼夜波动。在该生物模型中，用Aβ42进行主动免疫可以防止Aβ沉积并维持正常的睡眠-觉醒周期[14]。

因此，Aβ的昼夜波动水平可能是睡眠影响AD的潜在机制之一，睡眠障碍与AD的病理机制互为因果，相互影响。睡眠障碍可加速AD的特征性病理改变，进而影响AD的发病及进展，而Aβ沉积反过来会导致睡眠障碍，保持夜间良好的睡眠可能会逆转Aβ水平。

2 睡眠障碍导致AD相关神经病理蛋白增加的机制

2.1 睡眠与脑部类淋巴系统

2.1.1 类淋巴系统的概述：2012年，Iliff等[15]采用双光子显微成像技术发现了小鼠淋巴系统的动态性，即在全脑范围内的血管周围途径，存在以依赖星形胶质细胞终足上的水通道蛋白4(AQP4)驱动的脑脊液(cerebrospinal fluid，CSF)-组织液(interstitial fluid，ISF)快速交换体系，并称之为类淋巴系统。血管周围间隙(perivascular spaces，PVS)是环绕在脑小血管周围并沿血管走形的充满液体的间隙，自脑表面穿入脑实质形成，是类淋巴系统的重要组成部分。CSF通过PVS从蛛网膜下腔进入脑实质，在AQP4的驱动下，离开动脉周围间隙进入组织间隙，成为ISF，随后ISF又穿过静脉周围的星形胶质细胞，进入静脉周围间隙，离开脑实质，回到CSF中。研究发现，AQP4基因敲除小鼠与未被敲除基因小鼠相比，其流经脑实质的液体量显著减少，Aβ清除率降低55%。说明类淋巴系统对脑内液体运输及废物清除起着至关重要的作用。

2.1.2 睡眠障碍对类淋巴系统的影响：血管周围类淋巴系统功能主要在睡眠期活跃，并在衰老和创伤后的大脑中受损[16]，脑部淋巴系统和AD的病理学标志物之间存在一定联系[17]。Xie等[16]比较了小鼠在觉醒、睡眠和麻醉过程中的CSF流量及组织间隙体积分数，发现与清醒期相比，睡眠期间组织间隙扩大60%，间隙的增加减少了脑实质内对流ISF的阻力，从而提高了代谢产物的清除率。这表明，睡眠是促进淋巴途径中大脑Aβ清除的主要因素。另有研究表明，长期睡眠剥夺会影响AQP4的分布，进而影响类淋巴系统CSF-ISF对流过程。CSF中的可溶性Aβ本身可以扰乱淋巴液的流动[18]。综合这些研究证据，笔者认为，睡眠障碍可能通过影响脑内淋巴系统的功能，导致睡眠期间代谢废物的清除率下降，从而导致Aβ积累。

2.2 睡眠-觉醒周期与食欲素

2.2.1 食欲素的概述及作用：食欲素(Orexin)，又称下丘脑泌素，是下丘脑分泌的一种兴奋性神经肽，通过增加唤醒水平并保持清醒来维持睡眠-觉醒稳态[8]。食欲素损伤会造成AD病人的片段化睡眠、夜间觉醒次数增加，改变Aβ和tau蛋白的动力学，导致更严重的神经退行性损伤，因此，食欲素系统也被认为是AD病人睡眠-觉醒周期调节障碍的介质[19-20]。

2.2.2 食欲素与AD的病理生理机制：食欲素水平表现出与间质液Aβ相似的昼夜节律波动[21]，提示食欲素与Aβ代谢存在一定的相关性。Roh等[22]使用APP/PS1转基因小鼠模型以确定睡眠是否调节食欲素的释放，结果显示，食欲素基因敲除的小鼠延缓了Aβ的病理学发展，同时增加了睡眠时间。另一项研究表明，通过外源性注射食欲素会诱导小鼠从慢波睡眠(SWS)状态向清醒或快速眼动(REM)睡眠转化，且急剧增加小鼠的Aβ水平，而向小鼠脑室中注射食欲素受体拮抗剂后，脑间质液中的Aβ水平下降[8]。这表明，Aβ水平的昼夜节律需要通过食欲素受体的内源性食欲素信号传导，进而影响AD的病理学发展。

2.3 睡眠障碍与神经炎症反应 研究者们认为，神经炎症是联系睡眠障碍和AD风险的潜在机制[23-24]。仅“淀粉样蛋白级联假说”机制并不能完全解释AD中的神经元损伤。已有研究证明，脑内炎症和免疫反应在AD的发病机制中具有重要作用，且被认为是该疾病进程的最早病理机制之一[25]。睡眠和免疫炎症反应是相互联系的，睡眠不足可促进小鼠脑内星形胶质细胞吞噬作用和小胶质细胞活化，进一步促进外周炎性细胞因子升高，如TNF-α、IL-1、IL-6、CRP等[26-28]，大量促炎因子加速Aβ在脑内沉积，增加AD的发病风险。

中枢神经系统(CNS)炎症反应中的主要细胞类型是星形胶质细胞和小胶质细胞。研究表明，在神经炎斑块和神经纤维缠结的周围有胶质细胞增生，小胶质细胞能够通过细胞表面受体[如CD36、Toll样受体4(TLR4)和TLR6]与可溶性Aβ结合，从而激活小胶质细胞，产生TNF-α、IL-1、IL-6等炎症因子[29-30]。一项荟萃分析纳入了755例参与者，使用转位蛋白18 kDa(TSPO)作为脑内炎症水平的标志物，通过PET分子成像评估AD病人与健康对照者的神经炎症水平。结果提示，AD受试者的神经炎症水平更高[31]。在早期轻度认知功能障碍(MCI)病人中，神经炎症促进了Aβ沉积，AD临床前阶段的炎症高峰可能反映了小胶质细胞对Aβ的抗炎反应。TSPO作为激活的小胶质细胞标记物，可能为炎症在AD的发展及抑制疾病进展方面提供一条新的途径。

2.4 睡眠觉醒-周期与神经元活性 Aβ的浓度直接受到神经元活性的调节。Kaorud等[32]采用光遗传学技术选择性通过短期光刺激控制神经元的活性，使APP转基因小鼠中特定神经元途径被激活，以研究神经元激活与AD发病之间的关系，结果发现在受刺激神经元的投射区域中出现不溶性Aβ沉积，这表明神经元活性增加可促进Aβ产生。在睡眠-觉醒周期中，觉醒时神经元兴奋性突触后电流的频率和幅度增加，即神经元活性增加，而SWS期间放电减少[33]。因此，睡眠障碍可导致神经元活性增加，发生病理性蛋白沉积。另一项最近的研究采用了脑电图对119例AD病人进行睡眠监测，发现受试者的SWS减少，尤其是在脑电频率为1～2 Hz的情况下，与Aβ的病理学积累有关[34]。这些发现暗示了AD的病理机制与特定神经元回路的功能异常有关。

3 小结与展望

综上所述，睡眠障碍影响AD相关神经病理蛋白增加的机制复杂，睡眠通过影响脑内类淋巴系统功能、调节食欲素水平释放及中枢炎症反应，加速AD的发生、发展，而AD的病理学改变是睡眠-觉醒障碍发生的原因之一，两者相互作用，共同影响病情进展。良好的睡眠有可能是减轻甚至是治疗痴呆的重要方式之一，对睡眠障碍进行预防性干预或治疗或许能成为治疗AD的一个新的靶点，对预防和延缓AD的发展有着重要意义。