核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎患者发生原发性肝癌的危险因素分析

王桂芬

【摘要】 目的 探讨核苷（酸）类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎（CHB）患者发生原发性肝癌（PLC）的危险因素。方法 62例接受核苷（酸）类似物治疗的CHB患者， 将其中进展为PLC的患者作为PLC组（21例）， 未发展为PLC的患者作为非PLC组（41例）。对两组患者的临床基本资料进行收集与整理， 分析核苷（酸）类似物抗病毒治疗的CHB患者发生PLC的危险因素。结果 PLC组男性患者、年龄>50岁、肝癌家族史以及饮酒史的患者占比均高于非PLC组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。PLC组的乙肝病毒基因（HBV-DNA）阳性及乙肝病毒e抗原（HBeAg）阳性患者占比分别为19.0%、33.3%， 均高于非PLC组的2.4%、12.2%， 而24周病毒学应答患者占比28.6%低于非PLC组的58.5%;PLC组中初始治疗伴有肝硬化的患者占比47.6%及治疗5年后肝脏硬度值（LSM）<12 kPa的患者占比33.3%均高于非PLC组的4.9%、9.8%， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。年龄、基线肝硬化以及治疗5年后LSM值等变量均为核苷（酸）类似物抗病毒治療下的CHB患者发生PLC的危险因素（P<0.05）。结论 核苷（酸）类似物抗病毒治疗CHB患者中年龄、基线肝硬化以及治疗5年后LSM<12 kPa均为导致PLC的独立危险因素， 临床需针对以上人群进行重点监测与干预， 以降低PLC的发病风险。

【关键词】 核苷（酸）类似物;慢性乙型肝炎;抗病毒治疗;原发性肝癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.31.020

原发性肝癌（primary liver cancer， PLC）是临床常见的恶性肿瘤之一， 来源于肝脏上皮细胞， 具有起病隐匿、发病快、致死率高等特点， 已成为世界范围内排名第三的肿瘤致死因素[1]， 严重威胁着患者的生命健康。目前， PLC的致病原因尚不明确， 其发生是由多因素、多阶段以及多基因综合作用的结果。据临床研究显示， 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus， HBV）感染引起的慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）是导致PLC发生的重要原因之一[2]。在我国， 绝大部分的PLC患者通常伴有HBV感染的情况， 而在HBV感染者中一旦合并肝硬化， 其进展为PLC的风险将大大增加， 这也是我国PLC患者偏多的主要原因[3]。目前， 临床多采用核苷（酸）类似物作为CHB患者的抗病毒治疗方式， 通过抑制HBV病毒的复制控制肝脏炎症的发展， 从而降低PLC的发病风险。但随着临床研究的不断深入， 大部分CHB患者在经过核苷（酸）类似物治疗后虽在一定程度上减少了PLC的发病率， 但却无法完全阻断该疾病的发生， 且近年来我国PLC的发病率仍一直居于世界前列， 其新发病例也呈现出不断上升的发展趋势[4]。在此， 本文回顾性分析了62例接受核苷（酸）类似物治疗的CHB患者的资料， 对其发展为PLC的危险因素进行了探讨， 以期尽可能减少PLC的发生风险。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 选取2012年2月～2019年2月本院62例接受核苷（酸）类似物治疗的CHB患者， 将其中进展为PLC的患者作为PLC组（21例）， 未发展为PLC的患者作为非PLC组（41例）。纳入标准：①经临床确诊， 符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的相关诊断标准[5]， 且资料完整;②连续采用核苷（酸）类似物抗病毒治疗至少12个月;③所有患者均按时接受随访与检查。排除标准：①合并丙型病毒性肝炎、药物性肝炎及其他免疫缺陷疾病的患者;②抗病毒治疗前或治疗后12个月内出现PLC的患者;③伴有其他肿瘤疾病的患者;④无法保持定期随访及检查的患者。

1. 2 方法 对两组患者的临床基本资料进行收集与整理， 包括性别、年龄、肝癌家族史、糖尿病病史、饮酒史（超过5年）等， 并对其病毒性指标进行检测， 包括HBV-DNA、HBeAg以及早期病毒学应答等结果， 同时比较两组基线肝硬化状态以及5年后的LSM。分析核苷（酸）类似物抗病毒治疗下的CHB患者发生PLC的危险因素。

1. 3 统计学方法 采用SPSS20.0统计学软件处理数据。计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。对单因素结果的变量进行多因素Cox回归分析， P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组基本资料比较 PLC组中 男性占比为90.5%（19/21）， 女性占比为9.5%（2/21）;年龄>50岁的患者占比为76.2%（16/21）;存在肝癌家族史的患者占比为19.0%（4/21）;存在饮酒史（超过5年）的患者占比为42.9%（9/21）;伴有糖尿病病史的患者占比为42.9%（9/21）。非PLC组中男性占比为61.0%（25/41）， 女性占比为39.0%（16/41）;年龄>50岁的患者占比为29.3%（12/41）;存在肝癌家族史的患者占比为2.4%（1/41）;存在饮酒史（超过5年）的患者占比为17.1%（7/41）;伴有糖尿病病史的患者占比为48.8%（20/41）。PLC组男性患者、年龄>50岁、肝癌家族史以及饮酒史的患者占比均高于非PLC组， 差异具有统计学意义（P<0.05）;但两组糖尿病病史比较， 差异无统计学意义（P>0.05）。

2. 2 两组患者病毒学指标比较 PLC组的病毒学检测结果中， HBV-DNA为阳性的患者占比为19.0%（4/21）， HBeAg阳性的患者占比为33.3%（7/21）， 24周病毒学应答患者占28.6%（6/21）。非PLC组的病毒学检测结果中， HBV-DNA为阳性的患者占比为2.4%（1/41）， HBeAg阳性的患者占比为12.2%（5/41）， 24周病毒学应答患者占比为58.5%（24/41）。PLC组的HBV-DNA阳性及HBeAg阳性患者占比分别为19.0%、33.3%， 均高于非PLC组的2.4%、12.2%， 而24周病毒学应答患者占比28.6%低于非PLC组的58.5%， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。

2. 3 两组肝硬化情况比较 PLC组中初始治疗时确诊为肝硬化的患者占比为47.6%（10/21）， 治疗5年后肝脏硬度检测值（LSM）<12 kPa的患者占比为33.3%（7/21）。非PLC组中初始治疗时确诊为肝硬化的患者占比为4.9%（2/41）， 治疗5年后 LSM值<12 kPa的患者占比为9.8%（4/41）。PLC组中初始治疗伴有肝硬化的患者占比47.6%及治疗5年后LSM值<12 kPa的患者占比33.3%均高于非PLC组的4.9%、9.8%， 差异均具有统计学意义（P<0.05）。

2. 4 核苷（酸）类似物抗病毒治疗下的CHB患者发生PLC的多因素分析 经多因素Cox回归分析显示， 以进展为PLC为因变量， 性别[OR=6.432、P=0.124、95%CI=（3.027， 12.283）]、年龄[（OR=7.082、P=0.013、95%CI=（4.326， 11.534）]、家族肝癌史[（OR=5.048、P=0.086、95%CI=（2.758， 10.428）]、饮酒史[（OR=5.063、P=0.086、95%CI=（3.578， 9.686）]、24周病毒学应答[（OR=4.869、P=0.102、95%CI=（2.164， 7.538）]、 HBeAg阳性[（OR=4.576、P=0.095、95%CI=（2.541， 9.046）]、HBV-DNA阳性[（OR=5.725、P=0.072、95%CI=3.276， 7.517）]、基线肝硬化[（OR=6.758、P=0.008、95%CI=3.253， 11.682）]、治疗5年后LSM值[（OR=7.062、P=0.011、95%CI=4.849， 12.037）]。年龄、基线肝硬化以及治疗5年后LSM值等变量均为核苷（酸）类似物抗病毒治疗下的CHB患者发生PLC的危险因素（P<0.05）。

3 讨论

近年来， CHB患者采用核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗的应用效果已获得临床的广泛认可， 已成为增加CHB患者生存几率的重要手段[6]。但据临床研究表明， 采取核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗并不能完全阻止CHB患者出现PLC的风险[7]。CHB患者在接受口服药物抗病毒治疗5年后仍有发生肝细胞癌（HCC）的风险， 其IE难以预测。且据雅典大学医学院（Papatheodoridis）等完成的一项研究表明， 成年CHB患者使用口服药物抗病毒治疗5年后的HCC风险取决于年龄、基线肝硬化状态以及5年后的肝脏硬度值。在此， 本文回顾性分析了62例接受核苷（酸）类似物治疗的CHB患者的资料， 对其发展为PLC的危险因素进行了探讨。

本次研究发现， PLC组男性患者、年龄>50岁、肝癌家族史以及飲酒史的患者占比均高于非PLC组， 差异具有统计学意义（P<0.05）。PLC组的HBV-DNA阳性及HBeAg阳性患者占比分别为19.0%、33.3%， 均高于非PLC组的2.4%、12.2%， 而24周病毒学应答患者占比28.6%低于非PLC组的58.5%;PLC组中初始治疗伴有肝硬化的患者占比47.6%及治疗5年后LSM值<12 kPa的患者占比33.3%均高于非PLC组的4.9%、9.8%;差异均具有统计学意义（P<0.05）。经过多因素Cox回归分析显示， 年龄、基线肝硬化以及治疗5年后LSM值等变量均为核苷（酸）类似物抗病毒治疗下的CHB患者发生PLC的危险因素（P<0.05）。在以上的分析中， 性别这一变量可能与男性体内雄激素水平及吸烟饮酒不良生活习惯等因素的影响有关， 可增加PLC的发生风险。但另有大量研究表明， 抗病毒治疗后的女性CHB患者出现肝癌的发病风险与全年龄段的男性患者并无显著差异。因此该相关性仍有待于进一步研究。此外， 研究还显示， 饮酒史、肝癌家族史等因素与PLC的发生率也具有密切的联系。大量研究表明， 酒精的过量摄入可引起肝细胞脂肪的变性及坏死， 进而造成酒精性脂肪肝及酒精性肝炎的出现[8]， 且在CHB患者中， 其肝脏代谢等功能往往弱于常人， 长期的大量饮酒可导致病情的进一步发展， 增加PLC的发生风险[9]。且大量研究显示， PLC具有家族聚集性的特点， 因此， 肝癌家族史对CHB患者的预后往往存在重要的影响。但此类研究条件往往受到东西方及个体素质等差异的影响， 其结果存在一定的争议性。

HBV感染是PLC发生的常见原因， 而HBsAg阳性则是HBV感染的重要标志， 该现象通常表示患者体内的HBV-DNA复制情况较为活跃， 传染性强[10]。在接受抗病毒治疗的CHB患者中， HBV-DNA转阴后是否出现HBsAg转阴是评价其疗效的重要参考指标， 若在抗病毒治疗中一直未出现HBsAg转阴， 则其进展为 PLC的风险将明显增加[11]。目前国内大部分研究将HBV-DNA低于最低检测值视为发生病毒学应答， 其中HBV-DNA的最低检测值大多为5.00×102 IU/ml[12]， 而本次研究则发现， 更低水平的HBV-DNA最低检测值对于接受抗病毒治疗的CHB患者可降低其PLC的发生风险， 其中24周内达到病毒学应答的CHB患者， 其出现PLC的发病风险更低。但由于各地使用的检测仪器及检测试剂均有所不同， 因此其检查结果尚无统一论证。

综上所述， 核苷（酸）类似物抗病毒治疗CHB患者中年龄、基线肝硬化以及治疗5年后LSM值<12 kPa均为导致PLC发生的独立危险因素， 可将其用于CHB患者抗病毒治疗5年后PLC风险的预测与检测中。

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[收稿日期：2020-04-30]