补肾活血方药联合低分子肝素干预早期复发性流产血栓前状态的临床研究

陈春　尤爱娟　徐妃　曹万英　陈春丽　梁金梅　邱丽珊

【摘要】 目的 研究補肾活血方药联合低分子肝素干预对早期复发性流产血栓前状态的影响。方法 80例复发性流产、经筛查存在血栓前状态的患者， 随机分为对照组和观察组， 各40例。对照组以低分子肝素钙进行皮下注射治疗;观察组在对照组基础上联合补肾活血方进行治疗。观察比较两组患者治疗效果， 血栓前状态标志物变化情况及孕12周存活率。结果 观察组治疗后总有效率为90.0%， 高于对照组的67.5%， 差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后， 观察组纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（D-D）指标水平均低于治疗前， 且观察组FIB（2.2±0.3）g/L、D-D（165.2±50.0）μg/L均低于对照组的（3.4±0.4）g/L、（252.5±43.2）μg/L， 差异有统计学意义（P<0.05）。观察组孕12周存活率90.0%高于对照组的67.5%， 差异有统计学意义（χ2=6.050， P=0.014<0.05）。结论 采用补肾活血方药联合低分子肝素对早期复发性流产血栓前状态患者实施治疗， 效果显著， 可改善凝血、纤溶功能， 提升胚胎存活率。

【关键词】 补肾活血方药;早期复发性流产;血栓前状态;低分子肝素;凝血功能;胚胎存活率

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.31.063

Study the effect of kidney-tonifying and blood-activating formula combined with low-molecular-weight heparin on pre-thrombotic state of early recurrent abortion   CHEN Chun， YOU Ai-juan， XU Fei， et al. Yangchun Hospital of Traditional Chinese Medicine， Yangchun 529600， China

【Abstract】 Objective   To study the effect of kidney-tonifying and blood-activating formula combined with low-molecular-weight heparin on pre-thrombotic state of early recurrent abortion. Methods   A total of 80 patients with pre-thrombotic state of early recurrent abortion were randomly divided into control group and observation group， with 40 cases in each group. The control group was treated by subcutaneous injection of low-molecular-weight heparin calcium， and the observation group was treated with kidney-tonifying and blood-activating formula on the basis of the control group. The therapeutic effect， changes of prethrombotic state markers and survival rate at 12 weeks of gestation were observed between the two groups. Results   The total effective rate of the observation group was 90.0%， which was higher than 67.5% of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. After treatment， fibrinogen （FIB）， D-Dimer （D-D） of the observation group were lower than those before treatment， and FIB （2.2±0.3） g/L and D-D （165.2±50.0） μg/L of the observation group were lower than （3.4±0.4） g/L and （252.5±43.2） μg/L of the control group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The survival rate at 12 weeks of gestation 90.0% of the observation group was higher than 67.5% of the control group， and the difference was statistically significant （χ2=6.050， P=0.014<0.05）. Conclusion   Kidney-tonifying and blood-activating formula combined with low-molecular-weight heparin shows remarkable effect on  patients with pre-thrombotic state of early recurrent abortion， and it can improve coagulation and fibrinolysis function， and improve embryo survival rate.

【Key words】 Kidney-tonifying and blood-activating formula; Early recurrent abortion; Pre-thrombotic state; Low-molecular-weight heparin; Coagulation function; Embryo survival rate

复发性流产是指两次及以上出现自然流产的病理现象。该疾病在育龄妇女中约有5%的发病率。随着近些年来人们饮食、居住环境、生活环境的不断改变， 该疾病的发病率呈逐年上升趋势。而根据权威研究证实， 大约有66%的复发性流产患者的病因为血栓前状态， 目前西医治疗此类患者， 所使用的药物主要是低分子肝素和阿司匹林， 但用药时间较长， 可引发患者出现骨质疏松、局部过敏等不良反应。因此， 需要寻找更加有效的治疗方法。中医认为复发性流产属于“滑胎病”范畴， 病因在于肾虚， 肾虚日久， 瘀血内阻， 肾虚与血瘀互相作用， 为疾病的主要病因。中医古方补肾活血方有较悠久的临床应用历史， 具有瘀去络通、胎有所养、冲任畅达等作用[1]。基于以上观点， 本研究认为， 通过利用西药疗效快的特点及中药标本兼治的效果， 可发挥协同作用。为此， 本研究将补肾活血方药联合低分子肝素联合应用在早期复发性流产血栓前状态的治疗中， 观察其应用效果。现报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 将2018年8月～2020年1月阳春市中医院妇产科收治的80例复发性流产、经筛查存在血栓前状态的患者纳入研究， 将其随机分为对照组和观察组， 各40例。观察组年龄20～40岁， 平均年龄（32.6±3.6）岁。对照组， 年龄21～39岁， 平均年龄（32.2±3.2）岁。两组患者的一般资料比较， 差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。纳入标准：患者均符合《新编中医妇科学》对复发性流产的诊断标准;患者与同一性伴侣发生的自然流产连续2次或2次以上;凝血四项、D-二聚体、抗心磷脂抗体、同型半胱氨酸等1项或多项指标异常。排除标准：与配偶有一方染色体异常;合并生殖系统疾病;存在影响本研究的感染性疾病;合并免疫系统疾病者;配偶精液指标检查异常者;近3个月内使用抗凝或促凝药物者;有本研究药物治疗禁忌证者;不能配合完成治疗者;中途失访者。本研究获得患者同意， 并受医院伦理委员会监督。

1. 2 方法 两组患者均经血人绒毛膜促性腺激素（HCG）诊断妊娠或B超确定宫内妊娠。对照组以低分子肝素钙（天津生物化学制药有限公司， 国药准字H20163047， 规格：0.4 ml∶4100 IU）治疗， 于脐部周围皮下注射， 剂量4100 IU/次， 1次/d。观察组在对照组基础上联合补肾活血方药， 该方药组成为：菟丝子20 g， 桑寄生15 g， 续断15 g， 阿胶10 g， 丹参15 g[2]。用水煎服， 1剂/次， 于早饭、晚饭后服用。治疗期间每两周复查凝血四项、D-D、抗心磷脂抗體、同型半胱氨酸等指标。在治疗过程中， 如果凝血-纤溶指标检测指标恢复正常， B超监测胎儿大小与孕周相符， 发育良好， 可停药， 并做好监测， 一旦检验指标异常可继续用药。若至12周胎儿存活， 检验指标异常可继续服药[3]。

1. 3 观察指标及判定标准

1. 3. 1 比较两组患者治疗效果 以《中医病证诊断疗效标准》为评估标准：治愈：妊娠超过既往月份， 且12周B超提示胎儿发育正常， 凝血四项、D-D等指标恢复正常;有效：妊娠超过既往月份， 且12周B超提示胎儿发育正常， 凝血四项、D-D等指标有所改善;无效：再次发生流产， 或B超提示胚胎停止发育或胎儿宫内死亡。治疗总有效率=治愈率+有效率。

1. 3. 2 比较两组患者血栓前状态标志物变化情况 包括纤维蛋白原（fibrinogen， FIB）、D-D指标。

1. 3. 3 比较两组患者治疗12周的胚胎存活率。

1. 4 统计学方法 采用SPSS19.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（ x-±s）表示， 采用t检验;计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者治疗效果比较 观察组治疗后总有效率高于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2. 2 两组患者血栓前状态标志物变化情况比较 治疗前， 两组FIB和D-D指标水平比较， 差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后， 观察组FIB和D-D指标水平均低于治疗前， 且观察组FIB、D-D均低于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2. 3 两组孕12周胚胎存活率比较 观察组孕12周存活36例， 存活率为90.0%;对照组孕12周存活27例， 存活率为67.5%。观察组孕12周存活率高于对照组， 差异有统计学意义（χ2=6.050， P=0.014<0.05）。

3 讨论

研究认为， 血栓前状态是由多种因素引发的机体凝血、止血功能障碍及纤溶系统功能障碍导致的一种血液系统病变。在机体功能障碍情况下， 患者的血液出现高凝状态， 血液浓度持续升高， 可导致血栓形成。对于育龄期女性来说， 复发性流产患者发生血栓前状态的危险性明显增加。而血栓前状态的发生， 又使患者胚胎合体滋养层或胎盘内血流不畅， 可导致微血栓的形成。而胚胎合体滋养层或胎盘内血流灌注受到影响， 可导致胚胎或胎儿出现缺氧或者缺血情况， 发生血管梗死后， 直接引发胚胎发育停止， 造成流产。血栓前状态未进行改善， 可能导致反复流产的发生[4]。

在临床中， 主要采取D-D、FIB等标志物进行复发性流产及血栓前状态的明确诊断。确诊后， 目前西医治疗此类患者， 所使用的药物主要是低分子肝素和阿司匹林， 抗凝效果显而易见。但从临床实践的效果来看， 对于该种治疗方案长时间用药， 可引发患者骨质疏松、局部过敏等不良反应。中医学将复发性流产纳入“滑胎病”的范畴。从中医角度讲， 生育能力与肾脏的作用密切相关[5]。中医典籍《医学衷中参西录》认为：“肾旺自能萌阴， 肾气盛则胎元固， 自无胎漏胎动不安之虑。”由此可见， 复发性流产与肾虚有直接的关系。而复发性流产患者， 由于屡次流产， 导致精血损耗、肾虚严重， 加之气虚血瘀导致新血难生， 胎失养而致滑胎。为此， 中医治疗采用补肾活血方作为治疗本疾病的基础。本研究中采用的补肾活血方中包括菟丝子、桑寄生、续断、阿胶、丹参。其中， 菟丝子有补肾养精、滋阴补阳的作用[6]。桑寄生可发挥补肾壮腰、安胎之功效。续断有补益肝肾， 安胎止漏之功效。阿胶主治血虚诸症、补血、滋阴止血之功效。丹参有活血化瘀之功效。上述方药共同用于治疗早期复发性流产血栓前状态， 可有效发挥补肾、活血化瘀达到安胎之功效。根据现代药理学研究证实， 通过补肾活血中药作用， 可以刺激患者体内雌孕激素的产生， 为子宫滋养细胞及雌性腺激素的产生， 为胚胎提供充足的营养[7]。

且可通过活血化瘀作用， 降低血液粘稠度， 促进胚胎合体滋养层或胎盘血流灌注的提升， 有效缓解患者缺氧或者缺血症状。与低分子肝素共同用药， 可有效保持子宫内血流灌注， 为胎儿提供良好的发育环境。通过西药与中药协同作用， 各自发挥药理作用， 利用西药起效快的特点以及中药补肾活血方标本兼治的效果， 可通过改善早期复发性流产患者胚胎发育稳定性， 改善血栓前状态[8]。

综上所述， 采用补肾活血方与低分子肝素联合治疗早期复发性流产血栓前状态， 效果显著， 临床应用价值高。

参考文献

[1] 岳钊平， 赵小玲， 张娟， 等. 低分子肝素钠治疗复发性流产的临床疗效观察. 华南国防医学杂志， 2018， 32（6）：376-378.

[2] 柏杏丽， 王静， 赵淑云， 等. 低分子肝素联合丹参治疗复发性流产的疗效分析. 实用妇产科杂志， 2019， 35（10）：774-779.

[3] 杨碧蓉， 周华. 壽胎丸加味联合黄体酮及低分子肝素治疗复发性流产的临床观察. 世界中医药， 2019， 14（6）：1502-1506.

[4] 袁爱倩， 赵粉琴. 寿胎丸联合低分子肝素治疗复发性流产经验总结. 中医药学报， 2019， 47（4）：46-49.

[5] 梁荣丽， 罗宋. 低分子肝素联合小剂量阿司匹林对原因不明复发性流产患者血栓前状态及免疫功能的影响. 中国计划生育学杂志， 2019， 27（2）：50-54.

[6] 冯晓玲， 常卓， 张璇， 等. 补肾活血方对抗心磷脂抗体（+）复发性流产患者蜕膜及外周血膜联蛋白A2和Toll样受体4的影响研究. 中国全科医学， 2019， 22（6）：701-706.

[7] 李少琼， 陈幼花. 低分子肝素联合丙种球蛋白对复发性流产的保胎效果观察及对激素水平的影响. 四川医学， 2019， 40（2）：187-190.

[8] 张书筠， 张弘， 王云洁， 等. 低分子肝素联合阿司匹林治疗抗磷脂抗体引起的复发性流产的临床效果分析. 河北医学， 2018， 24（3）：422-426.

[收稿日期：2020-08-25]

基金项目：阳卫函[2018]322号（项目编号：阳卫计2018034）

作者单位：529600 阳春市中医院