甲基苯丙胺成瘾者戒断期的脑源性神经营养因子变化研究进展＊

彭澎，段春梅，顾悦，邓媛，郑玲，张从斌，唐晓欢

（云南省药物依赖防治研究所，昆明 650228）

当前，全球毒品问题持续呈恶化态势，以甲基苯丙胺为首的合成毒品滥用趋势日益严重。药物成瘾不仅给成瘾者自身及家庭造成严重损害，更为社会经济发展和公共卫生带来了沉重的负担。根据《2019 年中国禁毒报告》显示，全国累计登记在册的成瘾人员214.8万，其中，滥用甲基苯丙胺人员118.6 万，占全国登记在册毒品成瘾人员总数的55.2%，比2006 年的6.7%增长了近8 倍[1]。甲基苯丙胺仍然是我国滥用人数最多的毒品。随着甲基苯丙胺滥用增多，该类物质对大脑神经毒性的作用也日渐受到人们的关注，研究证实甲基苯丙胺会导致中枢神经系统代谢及神经递质异常，脑部结构变化，以及明显的神经心理障碍[2]，而相关脑区神经结构及功能的适应性变化也是导致戒断后复吸的重要神经生物学基础。BDNF 是大脑中分布最为广泛的神经营养素成员之一，它与中枢神经系统多巴胺能、胆碱酯能、 5-羟色胺能神经元的可塑性密切相关，在大脑和外周神经元的存活、保持和生长方面起至关重要的作用。近年来，BDNF 与甲基苯丙胺成瘾及戒断的关系得到了学者们的关注，现将该领域的研究作一综述。

1 脑源性神经营养因子概述

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor, BDNF）属于大脑神经营养素（neurotrophin）家族的成员，BDNF 是大脑中含量最丰富的神经营养因子，参与了神经发生、神经可塑性（neuroplasticity）及认知功能等相关多种神经活动[8-9]。主要分布在大脑皮质、海马、黑质-纹状体、下丘脑、小脑、脑干等，BDNF主要在中枢神经系统表达，但周围神经系统也有BDNF的合成。BDNF 参与大脑神经元的生长和分化，并且与突触连接、神经可塑性、神经传递的调节、神经元的修复、神经退行性改变有关[3]。BDNF 具有保护神经元的作用，可以促进神经细胞增殖或延长其存活时间[4]。

2 BDNF 与物质成瘾的关系

吸毒成瘾是一种慢性复发性脑疾病，引起一系列的心理、行为、认知功能障碍，而认知功能障碍又导致高复吸率[4]。近年来，研究者逐渐开始关注一些与机制及个体的潜在易感性。研究表明，BDNF 能够诱导长时程增强（LTP），而LTP 被认为是学习和记忆的一个神经生理学基础，BDNF 在成瘾过程中起着重要的作用，对神经可塑性的调节和损伤后修复具有重要影响，被认为是与成瘾行为相关的生物标志物[8-9，18]。

有假设提出长期使用精神活性物质会导致大脑神经适应性功能和结构的变化[5]，临床前和临床研究表明BDNF 水平在物质使用的不同阶段（急性使用、长期使用、康复期）会呈现出不同的变化，可能与累积性神经受损有关[6]。动物实验研究表明，BDNF 基础水平的改变，可降低甲基苯丙胺诱导的神经毒性，BDNF 能防止多种神经细胞的死亡，有效阻止甲基苯丙胺诱导神经元死亡[7]。

动物实验提示，BDNF 可能是药物渴求、戒断症状严重程度和复吸的生物学标志。在可卡因依赖动物模型中，向大鼠腹侧被盖核注射BDNF，可卡因渴求增高，动物觅药行为增多，药物敏感性也更高，反复在大鼠杏仁核区、梨状皮质区和下丘脑注射安非他命，也会导致BDNF 表达增加[10]。在大鼠复吸模型中，大鼠内侧前额叶皮质区BDNF mRNA 显著增高，提示兴奋剂相关的成瘾行为与中脑边缘多巴胺系统的BDNF 表达有关[11]。成瘾性物质还会改变BDNF 相关基因的转录，例如促进BDNF 外显子Ⅳ的表达增加[12]。在物质使用障碍中，长期使用精神活性物质可导致多巴胺能通路的过度激活，进而使大脑奖赏系统和BDNF 调节神经适应机制失调[13]。甲基苯丙胺通过作用于Ⅱ型单胺囊泡转运体、N-甲基-D-天冬氨酸受体等，影响多巴胺能神经元和胆碱能神经元的功能，改变中枢神经系统的特定模块，导致持续的认知功能受损[24]。药物诱导的BDNF 水平变化有助于重建大脑神经可塑性，并增强治疗效果，如长时间的住院戒断治疗、特定药物治疗、认知康复和社区治疗[14]。

3 戒断期甲基苯丙胺成瘾者的BDNF 变化研究 现状

一项针对179 例甲基苯丙胺成瘾者戒断期所做的调查研究显示，在戒断初期，甲基苯丙胺成瘾者血清中的BDNF 水平明显高于正常对照组，并且随着时间的延长而逐渐降低。这些发现或提示血清BDNF 水平的增加与甲基苯丙胺成瘾和戒断的病理生理学因素相关，BDNF参与了甲基苯丙胺诱导的神经毒性保护性反应[16]。Ren Wenwei 等人对131 例甲基苯丙胺成瘾者进行了为期2 周的追踪研究，研究表明，其中64 人（48.9%）在两周的时间节点时仍然具有抑郁症状，而有抑郁症状的这些人血浆中的BDNF 水平明显低于没有抑郁症状的那些人。在戒断期间血浆中的BDNF 水平≤1 251.0 pg/ml 的甲基苯丙胺成瘾者具有更高的抑郁风险[15]。而戒断早期的抑郁则会增加复吸概率[17]。有意思的是，一项针对20～65 岁的可卡因滥用者和甲基苯丙胺滥用者以及酗酒者的横断面调查研究证明，血清BDNF 水平与戒断天数有关，而与渴求感和物质滥用史无关[18]。陶静琰等对戒断一个月内的179 例甲基苯丙胺成瘾者进行血清BDNF 检测，发现甲基苯丙胺成瘾者急性戒断期（10 天内） 血清BDNF（1 460.28±490.69）pg/ml，亚急性戒断期（10～30 天）血清BDNF（1 363.70±580.59）pg/ml，均显著高于正常对照组（1 225.49±361.42）pg/ml，但亚急性戒断期血清BDNF 浓度显著低于急性戒断期，说明甲基苯丙胺成瘾者血清BDNF 在戒断的第1 个月内明显增高，并随着戒断时间的延长呈下降趋势[19]。Catherine McGregor 等人对戒断三周内的甲基苯丙胺成瘾者做过研究，同样认为甲基苯丙胺成瘾者的急性戒断症状在一天内达到峰值，持续7～10 天，在亚急性戒断期呈线性递减模式逐渐恢复[20]。Su Hang 等人的研究与之前的几项研究结果一致，甲基苯丙胺成瘾者在急性戒断期的BDNF 水平先是升高，随后逐渐降低，并发现血清BDNF 水平与延迟记忆相关，升高的血清BDNF是甲基苯丙胺成瘾所致延迟记忆受损的保护性因子；除注意力指数和总分外，甲基苯丙胺依赖者在认知任务的某些方面表现较对照组差，但在视觉空间任务上表现较对照组好[21]。

而另一项来自台湾的研究显示，甲基苯丙胺滥用者急性戒断期血清BDNF 显著低于正常对照组。值得注意的是，这项调查研究选择的调查对象是至少戒断21天的甲基苯丙胺滥用者[22]。

这些研究结果的不一致，可能是由于研究的方式、方法不同；BDNF 检测时间点差异；正常对照值不同；也可能与物质成瘾的其他因素有关。

在物质使用障碍中，BDNF 参与了神经可塑性机制并有稳定中脑多巴胺能、胆碱能神经元的功能。因此，血清BDNF 的升高提示了机体对甲基苯丙胺依赖所致神经毒性而产生的神经适应性反应，这种神经适应性反应在戒断的第一个月内持续存在，并随着戒断时间的延长而逐渐减弱。戒断本身是一种在一定程度上可以缓解神经损伤的措施，随着戒断时间的延续，神经损伤得以恢复，如采取干预措施促进戒断康复，有可能会使BDNF 水平下降趋势更快，进而可反映戒毒干预措施的有效性[23]。

4 结语

深入研究甲基苯丙胺成瘾及戒断复吸的神经生物学机制，对于建立甲基苯丙胺成瘾的针对性干预措施以及促进康复、预防复吸具有重要意义。BDNF 作为一种大脑中含量最丰富的神经营养因子，其在学习与记忆过程中的作用，在参与大脑神经可塑性方面的作用已经被越来越多的实验所证实。然而甲基苯丙胺滥用导致的BDNF 水平的变化机制尚不明确，BDNF 的变化受到多种因素的影响。虽然现有研究通过对甲基苯丙胺滥用者戒断一个月内血清BDNF 水平的测定和比较，探讨了甲基苯丙胺使用者戒断期间血清BDNF 的变化，分析了甲基苯丙胺使用者血清BDNF 水平与认知功能损害的相关性，但由于追踪随访的时间以及样本量的局限性，对于戒断后期的情况并不了解，而且由于研究结果的不一致，无法清楚掌握甲基苯丙胺使用者在戒断后期及康复期的BDNF 水平变化和认知损害的相关情况。今后，我们可以进一步探索BDNF 在甲基苯丙胺成瘾者戒断后期及康复期的变化规律，全面了解其在甲基苯丙胺成瘾及滥用中的作用和可能的治疗潜力。