白藜芦醇在神经系统疾病及糖尿病肾病的研究进展

刘洪凤，霍楠楠，董泽嵩，安子宜，刘鹏，张雨薇，韩智学，关利新*，张燕丽

（1.黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨 150040；2.牡丹江医学院，黑龙江 牡丹江 157011；3.河北省开滦总医院，河北 唐山 063000）

白藜芦醇（Resveratrol，Res）是一种从植物中提取的天然的非黄酮类多酚化合物，属于二苯乙烯多酚化合物，广泛存在于中药藜芦、虎杖及自然界多种常见植物中，又称芪三酚，分子式为C14H12O3，化学名称为3，4'，5－三羟基二苯乙烯，分子量为228.25 kDa。白藜芦醇是通过双苯乙烯键将两个酚环连接在一起，有顺式和反式两种异构体，而反式构型更稳定、更具生物活性，在植物中主要以反式形式存在［1］。白藜芦醇为无色针状晶体，易溶于氯仿、乙醚和醇类溶剂中，难溶于水。白藜芦醇具有多种药理活性，可以预防多种慢性疾病，如糖尿病、癌症、肝病、心血管疾病、阿尔茨海默病和帕金森病［2－3］。白藜芦醇具有降压、降糖［4］、抗炎［5］、抗肿瘤、抗抑郁等作用，当前已成为多学科领域研究的热点。本文就白藜芦醇对神经系统疾病及糖尿病肾病的部分药理学作用主要机制研究作一简要综述，以期为进一步开发利用白藜芦醇药理价值提供参考。

1 白藜芦醇对神经系统疾病保护作用

神经退行性疾病（NDs）的特征是神经元结构和/或功能的进行性恶化。基因突变可以导致许多NDs。神经退行性病变包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和亨廷顿病（HD）在内的34种NDs的发病机制与氧化应激（OS）有关。已经发现OS 介导的神经退行性病变涉及一系列事件，包括线粒体功能障碍、Ca2+超载和兴奋毒性。越来越多的研究表明多酚对神经退行性疾病具有治疗作用［6］。

1.1 阿尔茨海默病

AD是一种神经退行性疾病，这种疾病的主要病理特征是细胞外淀粉样蛋白β（Aβ）斑块和细胞内神经原纤维缠结（NFT）的形成。AD 患者大脑中淀粉样蛋白聚集体的积累导致氧化应激和炎症［7］。白藜芦醇具有抗氧化应激作用，从而发挥保护AD 患者神经元的作用［8］。白藜芦醇可以增强星形胶质细胞HO－1的表达，抑制NF－κB的激活，发挥抗炎作用［9］。白藜芦醇被证明可以保护星形胶质细胞免受氧化应激［10］。

1.2 脑缺血再灌注损伤

缺血性脑卒中是高致残率性疾病，同时还具有高发病率和高病死率的特点，关于其治疗方面，缺血损伤神经元的修复是目前最主要的探索方向［11］。在大鼠脑缺血再灌注损伤模型中，白藜芦醇可以增强大鼠突触素的表达，改善神经功能［12］；激活PI3K/AKt通路，改善大鼠的神经损伤程度［13］；改善脑缺血大鼠脑水肿并改善大鼠的学习记忆障碍［14］。白藜芦醇通过Sirt1/NF－κB 通路具有改善神经炎症作用，其机制可能是通过抑制NF－κB通路实现的［15］。白藜芦醇预处理能减轻氧糖剥夺/再复氧（OGD/R）对神经元的损伤，促进神经元突起的生长［16］。对OGD/R诱导的大鼠神经干细胞具有保护作用，其作用机制可能与Sirt1/解偶联蛋白2（UCP2）通路有关［17］；还可以激活JAK/STAT3信号通路从而上调PI3K/AKT/mTOR 信号通路［18］。研究发现白藜芦醇在保存神经组织完整性和控制低灌注/再灌注方面发挥着重要作用［19］。

1.3 帕金森病

帕金森病（PD）主要病因是位于中脑黑质致密部多巴胺能神经元发生变性死亡，进而引起纹状体多巴胺水平降低。白藜芦醇通过激活GSH－Px 和Nrf2 信号通路，保护神经元免受内质网应激诱导的凋亡，恢复多巴胺水平，改善鱼藤酮诱导的PD大鼠，对PD大鼠发挥神经保护作用［20］。白藜芦醇可能通过激活Sirt1/AMPK 信号通路，Sirt1 与AMPK 相互调控，减少MPTP小鼠黑质区多巴胺能神经元丢失，发挥对帕金森小鼠的神经保护作用［21］。白藜芦醇与左旋多巴联合应用可显著改善1－甲基－4－苯基－1，2，3，6－四氢吡啶诱导PD 小鼠的运动功能障碍［22］。金凤等［23］研究发现白藜芦醇能改善PD 模型大鼠的黑质多巴胺能神经元超微结构的损伤，白藜芦醇可通过拮抗氧化应激损伤对6－OHDA 所致的PD 模型大鼠发挥保护作用。KHAN等［24］研究发现，白藜芦醇可以缓解PD模型大鼠黑质多巴胺能神经元的损伤。WU 等［25］研究发现白藜芦醇对鱼藤酮诱导的细胞凋亡具有保护作用。白藜芦醇对PD 具有良好的防治作用，主要通过激活AMPKSIRT1自噬通路、抗氧化、抗凋亡等机制。

1.4 抑郁症

抑郁症是一种常见的神经精神疾病，是由神经再生、神经内分泌、神经生物化学功能障碍引起的一种心理健康障碍，对个人和社会都有很大的影响。

白藜芦醇对抑郁症有着积极的治疗作用［26］。白藜芦醇能改善小鼠的认知能力、学习记忆能力和焦虑［27］，另外白藜芦醇介导的Sirt1 诱导雌激素缺乏小鼠通过抑制海马内NF－κB 和NLRP3信号通路缓解焦虑和抑郁样症状，进而抑制炎症进展［28］。白藜芦醇可以影响大脑的许多区域和神经通路，其作用可能与下丘脑－垂体－肾上腺轴的调节、减少炎症、增加脑源性神经营养因子和神经发生有关［29］。

2 白藜芦醇对糖尿病肾病的保护作用

糖尿病肾病（DN）的病理学特点是细胞外基质（ECM）成分积聚、进行性系膜扩张、肾小球硬化、肾小球滤过表面广泛减少、肾小球和肾小管基底膜增厚、肾小球静水压增高等。这些关键特征与蛋白尿增多、肾小球滤过率降低、动脉血压升高和液体潴留有关［30］。研究表明白藜芦醇可以抑制氧化应激并具有抗炎和抗凋亡特性。白藜芦醇可以预防多种慢性疾病，如糖尿病，本文重点阐述白藜芦醇对糖尿病肾病的保护作用。

2.1 白藜芦醇通过抗氧化作用改善糖尿病肾病

高血糖可以通过线粒体电子传递链增加活性氧（ROS）的产生。ROS 的积累可以破坏细胞抗氧化防御系统，从而通过激活多元醇途径和己糖胺生物合成途径，增加AGEs 的产生，以及激活蛋白激酶C（PKC）。2型糖尿病患者体内AGEs的产生和积累增加可能会导致特定的肾损害，最终导致肾功能丧失［31］。AGEs发挥其病理效应的主要途径是AGEs 与AGEs 受体（RAGE）的相互作用，导致NF－κB的激活。NF－κB的激活可进一步促进ROS 的产生，导致氧化应激；AGEs 还可增加TGF－β 和结缔组织生长因子（CTGF）等生长因子和细胞因子的表达，最终加重肾脏纤维化。白藜芦醇可以通过下调RAGE表达和减少氧化应激来减轻AGEs的有害影响［32］。白藜芦醇通过调节Nrf2－Keap1和相关的抗氧化反应元件（AREs）以及改善肾功能在糖尿病期间表现出抗氧化作用，除此之外，还可以降低糖尿病大鼠肾脏中促炎细胞因子TNF－α、IL－1β和IL－6的产生［33］。

2.2 白藜芦醇通过AMPK信号通路改善糖尿病肾病

AMPK 属于丝氨酸－苏氨酸蛋白激酶家族。AMPK 是维持细胞能量稳态的能量传感器。AMPK 是异三聚体复合物由催化亚基α 和调节亚基β 和γ 组成。在代谢应激、缺氧、缺血、低血糖等条件下，AMPK可随着AMP 浓度的增加和AMP/ATP 比值的增加而激活。AMPK 有多种亚单位，在肾脏中，α1 亚单位是主要的催化异构体。许多实验表明，糖尿病患者肾小球上皮细胞中AMPK 磷酸化和活性降低［34－35］。绝大多数报告也支持白藜芦醇通过AMPK 刺激对DM 动物模型显示出降血糖作用［36］。

糖尿病肾损伤的两个主要表现，即肥大和细胞外基质蛋白的积聚，导致肾功能的进行性丧失。研究表明，糖尿病相关的早期肾肥大伴随着S6和4E－BP1的磷酸化增加。白藜芦醇剂量依赖性地阻断高糖诱导的S6和4E－BP1的磷酸化，减轻糖尿病大鼠的肾肥大和抑制高糖条件下的系膜细胞增殖，并且推测AMPK/p70S6k 信号的调节可能解释了白藜芦醇在系膜细胞和糖尿病肾脏中的细胞生长效应。高糖增加AMPK上游激酶LKB1的乙酰化，抑制其活性，而白藜芦醇阻止了LKB1的乙酰化并恢复了其在高糖处理细胞中的活性，显示白藜芦醇通过调节LKB1－AMPK轴改善蛋白质合成［37］。

2.3 白藜芦醇通过ERK信号通路保护肾脏足细胞

肾脏通过选择性血浆超滤来确保维持体内稳态。肾小球毛细血管网由三种细胞类型组成：毛细血管内的内皮细胞、毛细血管外的足细胞和支持毛细血管环的系膜细胞。内皮细胞和足细胞与肾小球基底膜（GBM）一起构成过滤屏障［38－39］。NOX－4 作为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶的一个重要数目，是足细胞产生ROS的主要来源［40］。

ERK1/2信号作为ROS的关键介质，参与了高糖诱导的HK－2细胞EMT（上皮细胞向间质细胞转换），而白藜芦醇可能通过抑制NADPH 氧化酶途径抑制ERK1/2的激活，并且白藜芦醇通过下调HK－2细胞NADPH氧化酶亚基NOX1和NOX4来抑制ROS的产生［41］。

2.4 白藜芦醇通过抑制内质网应激改善糖尿病肾病

大量研究表明，内质网应激在糖尿病肾病的病情发展中发挥着重要作用［42－43］，GRP78、ATF4和CHOP是在PERK下游起作用的三个内质网应激相关因子。糖尿病肾病大鼠经过白藜芦醇治疗6 周后，其p－PERK、GRP78、ATF4 和CHOP 的蛋白水平相比于未经治疗组大鼠显著降低。白藜芦醇治疗可通过PERK 途径降低DN大鼠的内质网应激［44］。白藜芦醇还可以通过抑制内质网应激减少高糖诱导的肾小管细胞凋亡。GRP78是一种重要的内质网伴侣蛋白，它与三种跨膜蛋白形成复合物以维持内质网的非活性状态［45］；CHOP是一种转录因子，参与内质网应激诱导的细胞凋亡，因此被认为是一种促凋亡蛋白；Caspase－12 被认为是内质网应激诱导的细胞凋亡的特异性标志。白藜芦醇治疗组小鼠肾小管处GRP78、CHOP、Caspase－12显著下调，提示白藜芦醇可以抑制糖尿病肾病小鼠肾小管细胞凋亡［46］。

2.5 白藜芦醇通过调节脂代谢改善糖尿病肾病

研究表明，脂质在肾脏中的积聚和脂质毒性可能与氧化应激和细胞凋亡有关，并可能参与糖尿病肾病发病机制相关的FoxO 失活［47］。白藜芦醇可通过上调AdipoR1 和AdipoR2 激活AMPK－SIRT1－PPARα，从而改善炎症、氧化应激、细胞凋亡和内皮功能障碍，保护细胞免受糖脂毒性［48］。这提示白藜芦醇可能是治疗2型糖尿病肾病的有效药物。

2.6 白藜芦醇通过激活细胞自噬改善糖尿病肾病

自噬被认为是维持细胞完整性的一种生存机制，其通过溶酶体降解前蛋白聚集体和受损的细胞器，在细胞内稳态中起着基础性作用［49］。在缺氧、内质网应激或营养缺乏等条件下，自噬可以被激活并作为肾细胞的保护机制，有助于延缓DN的进展。白藜芦醇在包括DN在内的多种肾脏疾病中起着重要的足细胞保护作用［50－52］。研究证明白藜芦醇通过抑制miR－383－5p，从而激活db/db 小鼠的自噬，并剂量依赖性地降低切割的Caspase－3和Bax的表达，可以有效地抑制由高糖（HG）诱导的足细胞凋亡［53］。Sirt1是自噬的正调节因子，在糖尿病肾病中低表达，而经过白藜芦醇治疗后Sirt1的表达上调，并且NAD 的浓度也明显增加。白藜芦醇介导的Sirt1 激活可以通过调节Bnip3 介导的自噬增强细胞对缺氧的适应［54］。白藜芦醇可以通过上调miR－18a－5p，抑制ATM介导自噬活性和凋亡［55］。

2.7 白藜芦醇通过抗血管生成改善糖尿病肾病

糖尿病肾小球中有新的毛细血管形成和原有的毛细血管延长以及血管内皮生长因子（VEGF）水平升高。小鼠肾小球VEGF 信号的过度激活会导致系膜基质扩张，类似于糖尿病肾病。揭示了抗血管内皮生长因子抗体对糖尿病小鼠的肾脏保护作用。血管生成包括血管基膜的降解、内皮细胞的增殖和迁移、内皮管的形成、新生血管的成熟。VEGF－Flk－1 系统介导前两步，后两步主要由Ang－1－Tie－2 系统介导。WEN D推测白藜芦醇通过激活Ang－1－Tie－2 信号系统，也可能促进肾小球内皮细胞间的牢固附着，从而进一步减少血浆白蛋白漏入尿液［56］。

3 结语与展望

白藜芦醇来源广泛，价格低廉，是一种天然的多酚类物质，因药食两用而备受关注。白藜芦醇因具有保护神经、抗糖尿病、抗氧化等作用而备受青睐。探究白藜芦醇的多种药理活性及其针对疾病的作用机制对于疾病的预防、治疗具有重要的理论意义和应用价值。本文对近年来白藜芦醇的相关研究文献进行整理，归纳其中白藜芦醇对神经系统疾病及糖尿病肾病的保护作用机制研究进行了综述，以期为深入研究白藜芦醇应用于神经系统疾病及糖尿病肾病的预防及治疗提供理论参考。

白藜芦醇具有多种药理活性，但其活性弱、水溶性差、化学稳定性差、生物利用度低等缺点限制了其临床应用。白藜芦醇具有较大的临床药用潜力，但是大量研究仅限于动物研究阶段，进一步开展大量临床试验研究，将有利于加速开发利用自然界中贮备充足的药物资源，为白藜芦醇的临床应用提供理论依据。