脂肪组织代谢异常与肥胖并发症的关系

安静，马佶，尚靖通信作者)

(中国药科大学中药学院，江苏 南京 211198)

0 引言

随着肥胖人数在全世界范围内显著增加，与肥胖相关的代谢疾病逐渐成为影响人类健康的主要负担。1990-2015年较高的BMI导致了400万人死亡，1.2亿人至残[1]，其中与肥胖具有显著相关性的疾病主要为心血管疾病，糖尿病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、慢性肾脏病、癌症、肌肉骨骼疾病等[2]。根据脂肪在机体的分布不同将肥胖分为“代谢健康性肥胖”及“代谢不健康性肥胖”。“代谢健康性肥胖”指脂肪多分布在皮下，内脏脂肪并未显著堆积，“代谢不健康性肥胖”指脂肪多分布在腹部深层及脏器周围，内脏脂肪比例增加[3]。越来越多研究发现，脂肪在机体的分布情况相比于总体脂肪量与肥胖相关代谢疾病具有更显著的相关性，这可能由于不同部位脂肪的功能及代谢机制不同[4]。脂肪通过其内分泌作用与其他组织进行交流进而影响了其他组织的代谢，这可能是肥胖并发症发病的机制[5]。本文就不同部位脂肪组织代谢特点，能量过剩导致脂肪组织代谢异常的机制，靶向脂肪组织的药物研发进行总结，进而探讨以脂肪为靶点开发治疗代谢性疾病药物的前景。

1 不同部位脂肪功能及代谢特点

机体脂肪按照分布位置分为皮下脂肪，内脏脂肪，异位脂肪。皮下脂肪主要包括四肢脂肪(腹股沟脂肪)，腹部浅层脂肪，内脏脂肪主要包括腹部深层脂肪，脏器周围脂肪(附睾脂肪，肾周脂肪，肠系膜脂肪)，异位脂肪主要为蓄积到其他组织中脂质。腹部脂肪组织的比例是导致与超重及肥胖相关健康风险的主要因素甚至可能是驱动因素[6]，这可能由于皮下脂肪及腹部脂肪代谢功能上存在差异造成的。

1.1 前脂细胞分化能力不同

脂肪组织可以通过体积扩张及数目增多增加脂肪体积，脂肪细胞体积扩张会造成脂肪细胞功能紊乱，而通过前脂细胞分化增多脂肪细胞数目能避免脂肪过多储存在细胞中减小体积避免脂肪细胞功能异常[7]。在能量过剩情况下，皮下脂肪扩张主要通过增加脂肪细胞数目而非体积。相反，内脏脂肪扩张主要增加细胞的体积[8]。主要因为前脂细胞或者脂肪来源的祖细胞的数目在皮下脂肪中多于内脏脂肪，腹部皮下脂肪的前脂细胞的复制能力强于内脏脂肪[9]，内脏脂肪组织中的前脂细胞对TNFα诱导的凋亡相比于皮下脂肪更敏感。且皮下脂肪和内在脂肪中影响前脂细胞分化的内在基因IGF-1，PPARγ，IRS-1，C/EBPa表达不同[8]。由于皮下脂肪前脂细胞数目及分化能力强于内脏脂肪，因此，在能量过剩压力下内脏脂肪细胞相比于皮下脂肪更容易发生功能紊乱。

1.2 脂肪因子表达及分泌不同

不同部位脂肪含有的细胞丰度不同，脂肪组织细胞种类主要有脂肪细胞，前脂细胞，免疫细胞，炎症细胞等[10]。前脂细胞丰度皮下脂肪多于内脏脂肪，能量过剩情况下，内脏脂肪相比于皮下脂肪更易招募巨噬细胞，巨噬细胞丰度内脏脂肪显著多于皮下脂肪[11]。由于细胞丰度在不同脂肪部位的不同，导致了分泌因子的不同。能够改善胰岛抵抗，炎症脂肪因子脂联素含量在皮下脂肪中多于内脏脂肪[12]；影响食欲，机体代谢的瘦素含量皮下脂肪多于内脏脂肪[13]；促炎性的炎症因子TNFα，IL-6[14]，MCP-1[15]含量内脏脂肪多于皮下脂肪。由于脂肪因子表达及分泌不同，皮下脂肪相比于内脏脂肪对机体健康具有有益的调节作用。

1.3 对脂肪酸处理能力及脂解能力不同

脂肪组织通过摄入循环中NEFA进而合成脂质，通过脂解作用释放脂肪酸来调节机体的能量代谢。正常饮食情况下，食物中的脂质更倾向于储存在上半身脂肪组织中，同样相比于皮下脂肪更容易储存在内脏脂肪[16]。而在肥胖情况下，不同区域脂肪组织储存脂肪的能力更是不同。大腿脂肪含量多的女性脂肪更容易储存在大腿，而与肥胖女性相比肥胖男性脂肪多储存在腹部脂肪中[17]。不同部位脂肪释放NEFA能力也不同，上半身皮下脂肪相比于下半身皮下脂肪释放NEFA能力强[18]。关于脂肪组织脂解作用，当高胰岛素血症发生时与非肥胖或下半身肥胖相比，上半身肥胖/内脏肥胖NEFA释放更多。大腿脂肪对胰岛素抗脂解作用较敏感，因此在肥胖时不会分泌过多的NEFA。内脏脂肪细胞相比于皮下脂肪细胞对胰岛素的抗脂解作用的抵抗作用更强，因此更易发生胰岛抵抗分泌NEFA[19]，但机制并不清楚。这可能与肥胖患者腹部或内脏脂肪细胞体积增大增加了对胰岛素的抗性有关。

综上所述，由于皮下脂肪及内脏脂肪在对脂质的处理能力，细胞种类及丰度，分泌脂肪因子等功能上的不同，造成了对机体代谢影响的不同。因此，皮下脂肪扩张与胰岛素敏感性增加和低血脂低血糖具有显著相关性，而内脏脂肪扩张与胰岛抵抗，异位脂质蓄积，NAFLD等具有显著相关性。

2 脂肪组织代谢异常与机体代谢的机制

2.1 脂肪组织炎症与机体代谢的关系

当脂肪细胞体积增加时，脂肪细胞受到机械压力产生趋化因子招募循环中的巨噬细胞，并促进巨噬细胞M1极化，脂肪组织处于慢性炎症状态[10]。巨噬细胞分泌的炎症因子会干扰脂肪细胞代谢，导致胰岛抵抗促进脂解作用，脂肪组织分泌大量的NEFA[20]。脂肪组织具有较高的可塑性，能量过剩导致脂肪细胞代谢异常是一个循序渐进的过程。摄入过多能量时，脂肪组织会产生适应性反应，通过产生低度炎症，促进血管生成及促进前脂细胞分化等应对压力。当脂肪组织调节能力达到极限，会产生非适应性反应，脂肪组织处于持续性性的低度慢性炎症，进而诱发胰岛抵抗及脂解[10]。但面对高脂饮食的挑战，脂肪细胞代谢异常发生发展的机制仍未探究清楚。当摄入过多的能量，脂质会优先的储存在皮下脂肪及少部分储存在内脏脂肪，当皮下脂肪通过扩张体积及增加细胞数目扩大储脂的能力不足时，过多的能量则趋向于储存在内脏脂肪及肝脏中[7]。随着细胞体积的扩大，脂肪细胞功能紊乱并分泌趋化因子招募巨噬细胞，加剧炎症及胰岛抵抗的发生。脂肪组织炎症是一种慢性代谢性炎症，表现为巨噬细胞极化方式变化，M1型巨噬细胞增多，M2型巨噬细胞减少，并表现为巨噬细胞分布于坏死的脂肪细胞周围形成冠样结构[21]。随着M1型巨噬细胞数目增加，脂肪组织促炎性炎症因子TNFα，IL-6，IL-1β表达增加[22]。炎症会促进脂代谢异常，炎症因子TNFα通过cAMP-PKA通路促进脂酶HSL，ATGL磷酸化加速脂解TG，释放过多的NEFA进入循环中，进一步储存在内脏脂肪或者异位组织中[23]。TNFα还可以通过MAPK通路抑制Perilipin，PPARγ，Adiponectin(APN)等脂肪生成基因的表达进而抑制前脂细胞的分化，还可以通过抑制LPL酶活降低脂解脂蛋白能力抑制脂质生成而增加循环中LDL含量[24]。炎症也能够促进脂肪细胞发生胰岛抵抗，胰岛抵抗发生时，会抵抗胰岛素的抗脂解作用，趋向于脂解释放大量的NEFA[25]。而此时内脏脂肪脂质生成作用增强，脂肪酸摄取及转运，脂质合成通路表达增强。因此，当摄入过多的能量造成脂肪组织扩张时，脂肪组织发生炎症影响脂肪细胞胰岛素及脂代谢通路，进而影响机体胰岛抵抗及脂代谢异常的发生。

2.2 脂肪组织脂肪因子分泌紊乱与机体代谢的关系

肥胖不仅会造成脂肪组织炎症还会干扰脂肪组织的分泌功能。脂肪组织作为机体最大的内分泌器官之一，通过合成并分泌大量的激素，细胞因子，细胞外基质蛋白，生长因子及血管活性因子等脂肪因子调节机体代谢平衡[26]。其中广泛研究的包括调节炎症的TNFα，IL-6，调控机体胰岛抵抗、脂代谢、炎症及改善动脉粥样硬化的APN[20]，调控机体能量代谢的Leptin[27]及影响心血管健康和胰岛抵抗的抵抗素[28]。但当脂肪组织功能异常时，其他脂肪因子的分泌也会发生改变进而影响脂肪组织及机体的代谢平衡。较多的证据表明WNT-5A通过依赖于β-catenin通路发挥抗血管生成及促进脂肪炎症的作用[29]，并且也有研究发现WNT通路能够调节脂肪分布[30]。肥胖会增加血清中WNT-5A含量，而经过胃旁路手术后降低血清含量并改善机体代谢[31]。SFRP-5能够与WNT-5结合并抑制其功能进而发挥了抑制脂肪炎症及改善胰岛抵抗的作用，提示SFRP-5为一种抗炎的脂肪因子[32]。Lipocalin 2(LCN-2)是一种糖蛋白，在肝脏和脂肪组织均表达。最近研究发现LCN-2在肥胖的db/db小鼠及人的VAT中表达增加，并且与肥胖及胰岛抵抗具有相关性[33]。YKL-40参与了内在免疫激活，并且在组织炎症及ECM重塑上发挥作用。作为一种生长因子能够产生致癌作用促进肥胖相关的结肠癌发展。在肥胖小鼠循环及脂肪组织中表达增加，被认为是一种新的与胰岛抵抗相关的炎症因子，其表达增加与炎症因子MCP-1，IL-6，CRP等具有显著相关性[34]。除此之外，YKL-40在慢性肝脏疾病中分泌增加并与肝脏功能指标AST和ALT具有相关性[34]。趋化素或者视黄酸受体反应2(RARRES2)是能够调节脂肪生成，葡萄糖代谢，招募单核细胞的脂肪因子。趋化素及其受体在脂肪组织高表达并且发现与代谢综合征及炎症标志物具有显著相关性[35]。TNC是一种调节细胞外基质的糖蛋白，在慢性炎症中永久表达。与多种配体结合，被认为是TLR4内在激活剂进而促进内在免疫及适应性免疫反应。在伴有NAFLD及T2D或者单纯肥胖患者中，TCN在内脏脂肪表达增加[35]。FGF21主要由肝脏及脂肪组织产生，通过FGFR及β-Klotho共受体发挥改善能量平衡的作用，并作为一种潜在的治疗肥胖及并发症的药物作用靶点被开发[36]。ob/ob小鼠及饮食诱导的肥胖小鼠循环中FGF21水平增加，FGF21水平与肥胖相关的T2D及血糖水平具有相关性[37]。FGF21在不同脂肪发挥不同作用，有研究发现FGF21能促进皮下脂肪扩张改善胰岛抵抗，但对内脏脂肪无作用[38]。IGFBPs是类胰岛素生长因子结合蛋白，具有调节增值，存活，迁移，衰老，自噬和血管生成等作用[39]。IGFBP4被报道影响脂肪生成及脂肪分布[40]，IGFBP6能够调节肝细胞脂滴形成，甘油三脂合成，脂质生成的作用，IGFBP2能够调节中枢神经系统，可以改善创伤后应激障碍大鼠的行为学。因此，脂肪因子与机体的健康息息相关，肥胖时脂肪因子分泌异常会导致疾病的发生发展。

3 靶向脂肪组织治疗代谢疾病的药物

脂肪大量堆积及分布异常与慢性代谢疾病的发展具有显著相关性，比如2型糖尿病，NAFLD，心血管疾病，高血压等[41]。脂肪组织作为机体最大的内分泌组织，通过分泌脂肪因子，NEFA，炎症因子等影响了机体的代谢。但通过作用于脂肪组织改善机体代谢的药物的研究较少，现在在研或者上市的药物主要通过改善脂肪炎症，促进脂肪棕色化，及调节脂肪因子分泌[42]。因此，总结了作用于脂肪组织改善机体代谢的在研药物。

3.1 通过改善脂肪炎症的药物

主要有IKKε或者TBK1抑制剂Amlexanox[43]，能够降低 脂 肪 炎 症。TNFα抑 制 剂Etanercept及Infliximab[44]，能够 改 善 胰 岛 抵 抗。CRP，TNF和IL-6抑 制 剂Salsalate[45]，能够促进APN分泌并降低HBA1c。GPR120激动剂GSK-137647[46]，能够降低巨噬细胞渗透到脂肪组织从而降低脂肪炎症。CCR2拮抗剂CCX140B[47]能够阻断巨噬细胞趋化至脂肪组织。LTB4R1抑制剂CP105696[48]通过降低炎症进而促进胰岛敏感性。

3.2 通过促进脂肪棕色化及米色化的药物

主要有β-肾上腺素受体激动剂Myrbetriq[49]，能够激活棕色脂肪促进产热。线粒体非耦合剂DNPME[50]通过促进脂肪组织棕色化进而促进胰岛素敏感性。白色脂肪米色化因子Fexaramine[51]能够增加能力消耗。

3.3 调节脂肪因子的药物

主要有瘦素类似物Metreleptin[52]，能够通过JAK-STAT3通路增加能力消耗。脂联素及脂联素受体激动剂AdipoRon[53]通过ADIPOR1/2促进神经酰胺酶活性，可以改善葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗，增加运动耐力，甚至延长HFD喂养的db/db小鼠的寿命。FGF21类似物PF05231023[54]，能够降低脂质及血糖，并促进PPAR活性。

3.4 通过作用于PPAR信号的药物

主要有MEK抑制剂dabrafenib[55]，能够脂肪组织PPARγ表达进而改善胰岛抵抗。SIRT1激活剂Resveratrol[55]，通过增加SIRT介导的脱乙酰化，抑制脂解及炎症。

近年来对脂肪组织的深入研究发现脂肪组织不仅调控了机体能量代谢还参与许多生理过程，机体脂肪分布及脂肪组织功能障碍与代谢紊乱，胰岛抵抗，NAFLD，心血管疾病具有相关性。脂肪组织按照按照分布部位分为皮下脂肪及内脏脂肪，不同脂肪组织代谢功能不同，因此对机体的影响不同。皮下脂肪由于细胞体积小，前脂细胞数量多且分化能力强，炎症细胞数量少，不易发生胰岛抵抗因此对机体代谢是有益的。而内脏脂肪由于在解剖位置上通过门静脉直接与肝脏进行相互作用，且细胞体积大、前脂细胞数量多、炎症细胞数量多、易于发生胰岛抵抗及脂解，因此内脏脂肪增多容易造成代谢异常。脂肪组织扩张容易发生代谢功能异常，表现为炎症加剧、胰岛抵抗、脂代谢异常易于发生脂解，进而造成机体糖脂代谢紊乱。脂肪组织作为机体最大的内分泌器官，通过分泌脂肪因子影响机体代谢。但当脂肪组织功能异常时，脂肪因子分泌紊乱，影响了疾病的发展。脂肪组织与机体代谢密切相关，但市场上还未与靶向脂肪组织的药物。因此开发改善脂肪组织代谢异常的药物，能够促进肥胖及肥胖相关并发症的治疗。