血清25-羟维生素D3水平与老年动脉粥样硬化性疾病的相关性进展

买地娜·它力甫，阿拉帕提·外力 ，范紫薇 ，古丽妮尕尔·买苏提，麦麦提·阿卜力米提 ，帕丽达·阿布来提

（1新疆医科大学第一临床医学院，新疆 乌鲁木齐；2新疆医科大学第五临床医学院，新疆 乌鲁木齐；3新疆医科大学第一附属医院老年医学教研室，新疆 乌鲁木齐）

0 引言

近几年来随着国民经济水平的提升，心血管病的防治工作也在不断地进行且显现出初步的成效，但心血管疾病的患病率仍处在上升的阶段。有相关的调查数据显示，农村心血管疾病病死率持续比城市要高[1]。发生心血管疾病跟很多因素相关，其中吸烟、肥胖、高脂血症等都是引起心血管疾病的高危因素。目前研究提示，25-羟维生素D3[25（OH）D3]在心血管危险因素存在或是正在形成中有着多重性的关系。有相关的文献指出，25（OH）D3能够对骨骼健康进行有效的维护，有效调节钙磷，同时在糖尿病、心血管疾病、肿瘤的发生发展过程中也有参与[2]。本文对血清中25（OH）D3水平与老年患者颈部血管病变研究做一综述。

1 25-OH-VitD3的生理作用

维生素D具有更为广泛的生理作用。维生素D常见的是D2和D3，其中D3被叫作阳光维生素，原因是太阳紫外线照射皮肤中的7-脱氢胆固醇而出现转化，转化为内源性维生素D3和从动物肝脏、蛋类、乳类等食物中摄取的，即外源性维生素D3。25(OH)D3在体内相对1α，25(OH)D较为稳定，由于1α，25(OH)D3可由细胞自分泌，25(OH)D3被认为是衡量人体内维生素D水平的重要指标。

2 维生素D参与动脉粥样硬化的作用机制

2.1 参与炎症反应

动脉粥样硬化属于一种慢性炎症性疾病类型，一旦体内维生素D出现缺乏的情况将会对全身血管炎症进行刺激，导致动脉粥样硬化出现。在炎症发生的过程中维生素D在多种方法下能够对炎症进行抑制，如抑制前列腺素和环氧合酶途径、抗炎性细胞因子的表达上调、细胞因子诱导的粘附分子表达减少、基质金属蛋白酶9的减少等[3]。由此可见，对于炎症反应及避免粥样硬化的发生维生素D发挥着重要的作用。

2.2 抑制泡沫细胞的形成

在2型糖尿病患者中，外周血单核细胞能够进行诱导及分化，分化为巨噬细胞，之后1，25-二羟维生素D3对c-Jun氨基末端激酶活性进行下调，同时有效降低过氧化酶体增殖物激活受体-γ表达水平，对B类清道夫受体CD36表达进行抑制，CD36属B类清道夫受体能够有效识别、吞噬氧化低密度脂蛋白，从而导致巨噬细胞出现泡沫化。当CD36被抑制后，巨噬细胞能够有效吞噬乙酰化和氧化的低密度脂蛋白出现减少，也就使得泡沫细胞很少生成。另外，1，25-羟维生素D3能够抑制内质网应激，对清道夫受体A1表达产生下调作用，减少了胆固醇在巨噬细胞中的沉积，从而对动脉粥样硬化的形成起到了抑制作用。

2.3 抑制血管平滑肌细胞的增殖

1，25-羟维生素D3能诱导维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)基因启动子上的反应元件结合，促进血管平滑肌细胞的VEGF转录，对内皮细胞功能进行有效的改善，并通过抑制细胞周期蛋白依赖激酶2激活来抑制内皮素诱导的血管平滑肌细胞增殖，进而发挥抗动脉粥样硬化作用。

2.4 下调肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)活性

RAS激活也在动脉粥样硬化的具体形成过程中发挥着重要的作用，其最主要的成分为AngⅡ，受到血管平滑肌有丝分裂、血管壁重构、心肌肥厚、高血压的病理机制等多因素的影响。有相关的研究结果表明，循环维生素D与血压或是血浆肾素活性之间的关系为反比例。Valcheva等[4]对两种不同的小鼠进行研究得出，与野生型的小鼠进行对比，敲除维生素D受体基因的小鼠能够产生更多的AngⅡ，且表现出的组织蛋白酶D水平更高。同时，肾素基因的表达水平也更高，AngⅡ水平也逐渐升高，从而诱发高血压和心脏肥大的出现。维生素D对于肾素基因启动子的活性可进行有效的抑制，并能够抑制NF-kB信号，最终使得肾素血管紧张素原的表达减少。另外，AngⅡ能够有效地刺激血管平滑肌细胞，从而产生单核细胞趋化蛋白-1等炎症因子，使得血管壁上粘附有单核-巨噬细胞，同时进入到内膜下，摄取ox-LDL转化为泡沫细胞，导致动脉粥样硬化形成。

2.5 改善胰岛素分泌及胰岛素抵抗

体内一旦缺乏维生素D将会使得胰岛β细胞分泌胰岛素功能受到损害，原因是VDR存在于胰岛β细胞上，并与1，25-羟维生素D3进行有效的结合，对胰岛素转录基因进行有效的激活，使得胰岛素发生分泌。有相关的研究结果显示，胰岛素抵抗中维生素D缺乏发生潜在性的作用，其与遗传基因呈现出多态性的相关关系，具体的关系包括与维生素D结合蛋白、维生素D受体和维生素D的1α羟化酶基因相关联。另外，维生素D最基本的生理功能是能够有效地调节对钙磷的代谢，维生素D缺乏后能够大大影响到细胞内的钙离子浓度，对胰岛素的信号转导作用进行干扰，引发胰岛素抵抗。

2.6 VDR基因多态性与动脉粥样硬化

VDR基因具有单核苷酸多态性，在其中有多个具有限制性的内切酶位点，常见的有BsmI、ApaI、TaqI等，在多种疾病中多态性发挥了重要的作用。国外有相关的研究显示，基因多态性会增加2型糖尿病的发生风险，同时增加罹患冠心病的风险,并且VDR基因FokⅠ多态性与2型糖尿病及其合并动脉粥样硬化相关。

3 25-OH-VitD3与心血管疾病的关系

刘溯等[5]一项有关老年患者颈动脉粥样硬化程度及血压变化与血浆25-羟基维生素D相关性的研究，结果显示，当血浆25-羟基维生素D水平降至正常水平以下时血压较血浆25-羟基维生素D正常时高。CIMT与血压变化方向一致(P＜0.05)，而与血浆25-羟基维生素D水平呈负相关(P＜O.05）。补充钙三醇1年后血压有降低，但差异无统计学意义(P＞0.05）。杨红亮等[6]曾发表一篇有关25-（OH）D3、NT-proBNP、PCT在评价冠心病患者病情及近期预后的临床应用的论文，研究结果表明25-（OH）D3水平与心血管疾病呈现一定相关性，有很好的评估作用。

颈部血管病变作为2型糖尿病患者常见的并发症发生率较高。李莎等[7]研究表明25(OH)D3为2型糖尿病患者并发颈动脉粥样硬化的保护因素。郝少峰等[8]研究也证实适量的补充25(OH)D3能够降低T2DM患者发生动脉硬化的风险。肖玉鹏等[9]研究表明，VitD、TAOC水平与颈动脉粥样硬化呈负相关，颈动脉粥样硬化患者的VitD、TAOC水平同健康的人群相比较更低。李晖等[10]结果显示,年龄、C反应蛋白、吸烟是较为常见的冠状动脉狭窄的危险因子，而血清25(OH)D能够对其发生进行有效的保护。

总之，血管平滑肌细胞、心肌细胞都能呈现出维生素D受体表达情况，一旦出现维生素D缺失将会出现过度表达的甲状旁腺激素，平衡状态被打破，钙磷代谢出现异常，从而使得血管出现钙化，推进了动脉粥样硬化的发展。同时，25（OH）D3能够很好地抑制脂肪细胞的储存，对于血管腔狭窄及斑块的形成发挥缓解作用[11,12]。