Survivin在肿瘤中的研究进展

赵芷藜，龙晓奇

（遂宁市中心医院消化内镜中心，四川 遂宁）

0 引言

癌症是多因素、多基因、多机制的综合因素衍生的结果，Survivin作为凋亡蛋白家族抑制剂中的成员，具有调节细胞周期和抑制细胞凋亡的双重作用，一直是癌症靶向治疗的研究热点。许多研究证实了关于Survivin在癌症中的作用，但将Survivin靶向药物引入临床治疗仍是一个挑战。

1 Survivin的分子结构及生物学功能

1.1 Survivin的分子结构

Survivin是凋亡蛋白家族抑制剂（IAPs）中最小的蛋白，是由BIRC5基因编码表达，其位于人类17号染色体q25，由三个内含子和四个外显子组成，全长14.7kb，仅包含一个与C端α螺旋卷曲螺旋结构域相连的N末端BIR结构域[1]。

1.2 Survivin的基因多态性

众所周知，基因表达会受到位于基因启动子或其他调控区域内的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism,SNP）的影响。Survivin的过表达可能是由于Survivin基因中SNP的基因型产生较高，这可能为凋亡能力的降低和DNA损伤的消除提供分子基础，从而增加了对肿瘤的易感性。

目前研究的主要是以下5种Survivin的SNP：-625G/C(rs8073069)、-241C/T(rs17878467)、-31G/C(rs9904341)、+9194A/G(rs2071214)、和+9809C/T(rs1042489)[2]。 多项meta分析结果显示，Survivin rs9904341、rs2071214、rs17878467和rs8073069与肿瘤风险之间存在着显著关联，而rs1042489则与肿瘤的易感性之间无明显相关性。Survivin rs9904341可显著增加亚洲人肿瘤的易感性，其中包括胃癌、大肠癌、膀胱癌、肝癌等，而Survivin rs17878467显著降低了患癌症的风险[2]。

1.3 Survivin的生物学功能

1.3.1 抑制细胞凋亡

尽管Survivin过表达会抑制细胞内外凋亡途径以促进癌症进展，但确切的分子机制仍然未知。大部分研究报道Survivin是通过与caspases结合调控细胞凋亡，但目前有模型显示Survivin是通过与其他蛋白质相互作用来抑制细胞凋亡，其中包括Survivin与XIAP形成复合物，该复合物使XIAP可以抵抗泛素依赖性降解，增强了XIAP的稳定性从而使XIAP抵抗caspases的能力增强。另一种机制是Survivin与乙型肝炎X相互作用蛋白（Hepatitis B X Interacting Protein,HBXIP）之间形成复合物，该复合物与caspases 9结合，阻止其向凋亡小体募集并在随后被激活。

1.3.2 调节细胞自噬

有研究者发现，趋化因子配体2（C-Cmotif ligand 2,CCL2）通过磷脂酰肌醇3激酶/Akt/Survivin通路保护人类PC3前列腺癌细胞免于自噬性细胞凋亡[3]。自噬依赖性细胞凋亡的诱导在Survivin抑制剂YM155治疗前列腺癌细胞中被进一步证实[4]。这些研究表明，Survivin上调抑制细胞自噬，Survivin下调促进细胞自噬，但是，Survivin调节细胞自噬的具体机制尚待研究。

1.3.3 调控有丝分裂

Survivin可以在细胞核中与Borealin、内着丝粒蛋白（INCENP）和Aurora B激酶组成染色体移动复合物（CPC），从而来调控有丝分裂。在细胞周期的G2/M期CPC复合物形成时，Survivin结合磷酸化的组蛋白H3并随后激活有丝分裂激酶Aurora B。CPC的形成和Survivin的BIR结构域与Aurora B激酶之间的相互作用对于有丝分裂的完成至关重要。有研究表明，耗尽Survivin的细胞会在姐妹染色质分离完成之间中止有丝分裂。Survivin还会干扰微管的动态形成，Survivin的过表达可减少中心体微管成核，并抑制有丝分裂纺锤体中微管动力学的不稳定性和细胞因子作用期间中心体中微管的双向生长。

1.3.4 参与肿瘤血管形成

Survivin可以通过PI3K/Akt依赖性机制增强β-catenin/Tcf-Lef的转录活性，导致血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）等多个靶基因在肿瘤细胞中的表达增加及VEGF在肿瘤细胞中的积累。早期的研究也已证实Survivin在人类乳腺癌和宫颈癌细胞中可以促进内皮细胞（endothelial cells,EC）的存活、增殖来参与肿瘤血管生成，还可以通过增强肿瘤细胞中血管生成的机制来调控血管生成[5]。

2 Survivin的组织学表达及分布

在胚胎发育期间和多种类型肿瘤中，Survivin的表达量增加，而在成人正常分化组织中低表达，甚至不表达。有研究报道，Survivin在食道癌和皮肤癌组织中的表达量要多于其在正常食管及皮肤组织中的表达量[6]。在胰腺导管细胞癌中有表达，但在正常胰腺导管组织中未测到表达。另外，除了在上述癌症中表达，Survivin还在肝癌中表达[7]。还有研究表明，与正常直肠黏膜相比，腺瘤性息肉和腺癌中Survivin的表达明显增高[8]。综上，Survivin在肿瘤组织中表达具有高度特异性。

3 Survivin导致肿瘤的耐药性

已经被广泛证实Survivin的过表达可导致肿瘤细胞对各种化疗药物和促凋亡药物的耐药性，包括长春新碱、顺铂、他莫昔芬、TRAIL等[9]。正因为Survivin与各个调控机制之间的联系及其对肿瘤细胞耐药性的影响作为基础，Survivin才成为有吸引力的新抗癌药物。

4 Survivin在肿瘤治疗中的研究进展

肿瘤中Survivin的特异性过表达及其促进癌变和化学抗性的关键生物学作用使Survivin成为潜在的肿瘤治疗靶点，其研究主要通过以下五种方向：①Survivin-伴侣蛋白相互作用抑制剂；②Survivin同源二聚化抑制剂；③Survivin基因转录抑制剂；④诱导Survivin mRNA降解的抑制剂；⑤Survivin或其肽行免疫治疗。一些临床实验证实Survivin肽介导的免疫治疗在临床实验中表现出较低的毒性，并可增加Survivin肽特异性CTL细胞对于癌细胞的杀伤作用[10]。

目前仍没有发现Survivin特异性抗癌药，主要是因为其抗肿瘤功效低或毒性过高等问题。早期的临床数据表明，可用的第一个Survivin直接抑制剂作为单一药物表现出较低的活性，在某种情况下还表现出剂量限制的毒性，其中LY2181308寡核苷酸和小分子抑制剂YM155就是这种情况，这种有限的作用可能是由于患者体内缺乏完全性或选择性抑制Survivin的异质性。因此，预期具有针对Survivin更特异性的抑制剂将显示出更好的临床疗效，比如SMAC模拟剂或Survivin二聚化抑制剂[1]。

研究显示单独使用Survivin抑制剂并未达到足够的抗肿瘤功效，预期在联合方案中将实现Survivin抑制剂的最大治疗作用[11]。Survivin抑制剂与传统化疗及放疗药物联合使用时，可通过协同作用增强化疗及放疗药物对肿瘤细胞诱导的凋亡效应，降低部分治疗患者的耐药性[12,13]。

5 总结和展望

Survivin的生物学功能和在肿瘤中特异性表达，预示着抑制Survivin可能是降低复发风险和提高癌症患者生存率的有效疗法，针对Survivin的靶向治疗也验证了这一点。不过其在临床应用中的疗效还需大样本、多中心研究进一步证实，相信通过联合传统放化疗药物能在肿瘤治疗方向取得一定突破。