肠道菌群与结直肠癌发生的研究进展

赵冰芳，王海鹏

（桂林医学院第二附属医院胃肠外科，广西 桂林）

0 引言

结直肠癌已成为一个主要的健康问题，因为患者的发病率和死亡率越来越高[1]。近年来，肠道微生物群已被发现与多种疾病有关[2]。在婴儿出生之前，肠道内的微生物很少。人从出生起就不断受到外界的刺激，肠道微生物的数量开始增加，逐渐形成肠道微生物群的动态平衡[3]。饮食习惯、环境因素、肠道感染等均会使得成人肠道内的微生物种类及数量发生改变，这时就会导致平衡的肠道环境遭到破坏，导致出现肠道炎症及代谢紊乱的情况，从而促进肠道炎症、结直肠癌的发展。细菌基因测序、生物信息学分析和代谢组学可以帮助研究人员更好地研究肠道菌群的结构和功能，以及肠道菌群可能与某些疾病发生相关的信号通路。这篇综述总结了结直肠癌与肠道菌群相关的作用、机制和治疗方法。

1 肠道菌群

肠道微生物群存在于人类的肠道中，这些微生物及其代谢产物能够对宿主的生理生化功能起到帮助的作用。肠道不同解剖位置的肠道菌群组成没有明显不同。Eckburg等人员进行基因组分析，确定肠道菌群由厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、梭杆菌门和Verrucomicrobia门组成，其中大多数为厌氧微生物[4]。在健康菌群中，优势菌群主要是厚壁菌门和拟杆菌门，在总菌群中占有绝大数。在肠道不同区域内的微生物数量不同于肠道菌群组成，存在很大的差异性。数量最多的为升结肠微生物，其次是远端回肠。回肠和空肠近端含量较少。宿主为肠道菌群提供了适合的环境，同时也为其提供了必需的营养。反过来，肠道菌群在人体的各种功能中都有参与，能够为宿主提供代谢营养，促进其生长，进行有效的免疫调节，对病原微生物进行有效的清除，能够保持肠道屏障处于完整的状态。肠道微生物生态可受到不适当的饮食模式、高压力、生活事件和使用抗生素的影响，导致肠道生态失调。

2 肠道菌群与结直肠癌的关系

肠道有益菌群经过发酵的程序能够产生丁酸，该物质能够诱导多种肿瘤细胞的凋亡，有组蛋白去乙酰化酶抑制剂的效果，同时对于细胞周期阻滞蛋白P21的表达有很好的上调作用，最终抑制肿瘤细胞增殖，收到很好的抗肿瘤效果。菌群一旦失调后大大减少了有益共生菌群，同时增加了有害菌群，这就是引发癌变的一个危险因子。肿瘤发生后有益菌群的代谢产物会遭到下调，从而使得有益菌群对于肿瘤的杀伤力越来越弱。肠道微生物还会影响炎症反应，同时固有免疫应答及肠上皮细胞的基因组稳定性也遭到破坏，有效调控宿主癌基因的表达，抑制肿瘤发展。双歧杆菌属存在于肠道中，使用PD-L1抑制剂后有促进抗肿瘤的作用[5]。

3 肠道菌群参与结直肠癌可能机制

3.1 刺激炎症因子的产生

肠道细菌可激活炎症因子，从而引发炎症，继而促进结直肠癌的发生发展。具核梭杆菌有效地促进了TNF-a的产生，使其在炎症反应的过程中对NF-KB信号通路进行刺激，增加了上皮间质的转化，从而导致肿瘤细胞出现增殖及扩散的现象，逐渐使得肿瘤细胞的迁移及侵袭能力增强[8]。产肠毒素类脆弱拟杆菌对于上皮促炎性因子释放IM1有着促进作用，也能够对NF-KB信号通路的活化进一步实施刺激。同时，经过NFd的刺激，炎性细胞会产生，从而刺激肿瘤细胞出现迁移。

3.2 抑制免疫微环境

在结直肠癌患者中具核梭杆菌对于CD4+T细胞活性有明显的抑制作用，同时也能对T细胞凋亡进行诱导。具核梭杆菌通过细菌表面的Fap2蛋白与NKT细胞表面的T细胞免疫球蛋白和ITIM受体相互作用，能够对NK细胞的毒性起到抑制的作用，使其介导的肿瘤细胞在发生裂解的时候受到抑制。具核梭杆菌这种抑制作用很明显地限制了肿瘤的生长，也就有效提高了结直肠癌的存活率，降低死亡率。

3.3 菌群参与CRC信号通路

肠道菌群对于肠道免疫系统的稳态性能够产生明显的影响。有相关的文献提出，菌群组分能够在一定程度上引起炎症的发生，同时对于肠固有层的免疫细胞进行有效的调节[9，10]。肠道在正常的发生发展中会受到菌群的影响，在正常的情况下，菌群内毒素等物质会对肠道中隐窝中的肠干细胞产生刺激，从而使其发生了增殖反应，同时这种反应是不可控的。CRC中由EGFR介导的主要信号通路为RAS-RAF-MAPK与PI3K-PTEN-AKT，两条通路在被激活的状态下能够发生细胞增殖，从而抑制凋亡的发生。有明显的耐药机制提示，信号分子突变及旁路受体扩增都不能对抗EGFR靶向治疗中原发和继发耐药产生的原因进行明确的阐述。而一旦耐药形成菌群会引发一定的信号通路，同时这些通路会避开抗EGFR靶向药物的封闭作用而出现活化，而患者在治疗中就不能获得益处。

3.4 对端粒酶的抑制作用

端粒酶在细胞中发挥了重要的生物学功能，其本身能够形成逆转酶活性，并进行复制，以延长端粒DNA来稳定染色体端粒DNA的长度[11]。近年有相关的研究对端粒酶和肿瘤的关系进行了分析结果表明，在肿瘤细胞中端粒酶对于肿瘤细胞的凋亡过程进行了参与，并对基因组稳定的情况进行调控。在正常人体组织中端粒酶的活性被抑制，而在肿瘤患者身上端粒酶会重新被激活，这也就提示了在肿瘤恶化过程中端粒酶有参与的可能性。结直肠肿瘤细胞在较快速度下进行分裂，端粒酶的活性就会越来越高；反之，端粒酶的活性则降低[12]。同时，端粒酶活性强弱又和结直肠肿瘤细胞在积液中的生存时间有相关性，生存时间越长，则端粒酶的活性越强。

4 展望

4.1 通过肠道益生菌抑制肿瘤增殖

益生菌在肠道菌群中发挥着重要的作用，能够对肠道内的环境进行稳定，对炎症性疾病进行有效的抑制。有效防治结直肠癌的一种手段就是调节肠道菌群，以益生菌制剂来对肠道的稳态进行有效的维护，以最大限度地降低肠道炎症性疾病的发生率。益生菌在肠道内能够形成一层黏膜，对肠道进行保护，预防致病菌的侵袭。含有乳酸杆菌和双歧杆菌的食物能够对肠道上皮黏膜进行有效的修复，对肿瘤细胞的增殖有明显的抑制作用，从而在一定程度上预防和治疗结直肠癌。

4.2 在饮食上进行改善以调节肠道菌群

有调查研究结果显示，平时喜欢进食膳食纤维素含量高的食物的人群发生结直肠癌的概率更低。由此可见，在饮食结构上进行调整能够调节肠道菌群结构，对致病菌的生长进行有效的抑制，从而达到很好的预防和治疗效果。

4.3 做好益生菌的检测及早筛查结直肠癌

有效筛查结直肠癌的方法就是对肠道菌群进行监测，从而及早发现，做到早诊断、早治疗。美国2016年肠癌治疗指南中，就把粪便DNA基因检测列为肠癌筛查的常用方法之一。通过对病患者进行粪便细菌检测,可干预炎症性肠病，从而达到防治结肠癌。