达格列净联合胰岛素治疗2型糖尿病的疗效及安全性

伍蔚凌，刘畅，梅琅

作者单位： 423000 湖南省郴州市第一人民医院内分泌科

胰岛素可推动利用葡萄糖，合成肝糖原及储藏肌糖原，管控糖原分解及糖异生，所以可降低血糖，临床上在2型糖尿病患者中应用较普遍。但由于延长了糖尿病的病程，胰岛β细胞出现进行性功能下降，使用的胰岛素剂量逐渐增加，常并发高胰岛素血症及胰岛素抵抗，血糖控制效果不佳。传统加用胰岛素促泌剂及增敏剂，所获效果不大，由于存在胃肠道不良反应，老年患者使用ɑ-葡萄糖苷酶及双胍类抑制剂受到限制，因此治疗糖尿病面临极不同以往的困难。达格列净作为钠—葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，可选择性抑制SGLT2，减少近曲小管重吸收葡萄糖，增加尿液内葡萄糖的排泄，进而降低血糖。本研究观察达格列净联合胰岛素治疗2型糖尿病的疗效与安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年6-10月于湖南省郴州市第一人民医院内分泌科住院治疗的胰岛素剂量使用较大，然而血糖控制不佳的2型糖尿病患者90例，男46例，女44例，年龄55～75(65.1±7.2)岁。采取随机数字表法分为胰岛素组与联合组各45例。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过医院伦理委员会批准，患者或家属均知情同意，并签署知情同意书。

1.2 选择标准

1.2.1 纳入标准：(1)均满足1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断和分型相关标准；(2)糖尿病病程≥10年；(3)糖化血红蛋白(HbA1c)7.5%～10.0%；(4)体质指数24～40 kg/m2；(5)入组前30 d采取剂量稳定的胰岛素开展治疗(≥1.0 U·kg-1·d-1)。

1.2.2 排除标准：(1)肾功能不全、并发高渗性非酮症亦或酮症性昏迷、1型糖尿病、存在肾结石症状、肝功能异常(血清天门冬氨酸氨基转移酶：女≥40 U/L、男≥45 U/L亦或血清丙氨酸氨基转移酶：女≥45 U/L、男≥60 U/L)、心力衰竭(NYHA心功能Ⅲ级以上)、恶性贫血、急性感染、肿瘤患者；(2)近3个月有手术史、存在泌尿系或生殖系感染史、近1个月用过利尿剂患者。

1.2.3 退出标准：(1)治疗时，如果出现如下情况应马上退出研究：酮症酸中毒、严重低血糖(≤2．8 mmol/L)、脱水、电解质紊乱、氮质血症、心肌梗死、急性脑梗死；(2)因为样本量不大，由于其他因素而未对研究进行配合的随访者，以末次观测值结转法留存相关数据。

1.3 治疗方法 2组患者均接受3～5 d的糖尿病健康教育，内容包括：运动、饮食、血糖自我监测、胰岛素注射部位及其轮换等，通过考核后方可正式参与研究。胰岛素组根据患者的血糖状况与具体病情改变注射频次与胰岛素剂量，联合组则将胰岛素每天剂量减半后联合达格列净10 mg口服，每天1次，原治疗方案中口服药物剂量均不做调整。2组均住院治疗5 d。

1.4 观察指标与方法 患者出院后到我院内分泌科门诊每4周随访1次，随访前一天开展血糖自我监测并需留取24 h尿，门诊收集、检测HbA1c、胰岛素日剂量(TDDI)、空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、体质量、收缩压、舒张压、24 h尿量及24 h尿微量白蛋白。除第4周随访时，1例联合组患者由于低血糖停止使用达格列净外，其他患者口服药物剂量维持原治疗方案不变。联合组1例患者在第4周随诊时发生泌尿系感染，其在门诊收集完全部数据后退出此次研究，该例患者第4周的数据依然留存，其他患者均成功完成12周随访。

2 结 果

2.1 治疗前后HbA1c、TDDI、FPG及2 hPG比较 治疗前，2组患者HbA1c、TDDI、FPG及2 hPG水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后4周，2组患者HbA1c、TDDI、FPG及2 hPG水平均低于治疗前，且联合组低于胰岛素组(P<0.01)。见表1。

表1 2组患者治疗前后HbA1c、TDDI、FPG及2 hPG水平比较

2.2 治疗前后体质量、收缩压、舒张压、24 h尿量及24 h尿微量白蛋白比较 治疗前，2组患者体质量、收缩压、舒张压、24 h尿量及24 h尿微量白蛋白水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后12周，联合组患者体质量、收缩压、舒张压均低于治疗前，24 h尿量多于治疗前，且联合组均优于胰岛素组(P<0.01)，24 h尿微量白蛋白水平与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后12周，胰岛素组患者体质量、收缩压、舒张压、24 h尿量及24 h尿微量白蛋白水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后体质量、收缩压、舒张压、24 h尿量及24 h尿微量白蛋白水平比较

2.3 不良反应比较 联合组患者发生低血糖4例(4例次)，胰岛素组患者发生低血糖12例(20例次)，联合组患者低血糖发生率低于胰岛素组(8.9% vs. 26.7%,χ2=14.545，P=0.000)，2组患者均未发生严重低血糖。联合组患者发生泌尿系感染1例，胰岛素组患者未发生泌尿系感染，2组患者泌尿系感染发生率比较差异无统计学意义(2.2% vs. 0,χ2=1.011，P=0.315)。

3 讨 论

肾脏功能正常时，其近曲小管可将肾小球滤液中的绝大多数葡萄糖重吸收到血液，然而，近曲小管上皮细胞重吸收葡萄糖时相应存在度的限制，血葡萄糖浓度高于8.96～10.08 mmol/L时，无法将葡萄糖充分重吸收，未吸收的葡萄糖和尿一起以尿糖形式排出，这时血糖浓度叫作肾糖阈[1]。然而糖尿病患者血糖>10.08 mmol/L乃至13.00～16.80 mmol/L时依然无尿糖排出，原因是肾糖阈上升[2]。达格列净利用阻断SGLT2，降低近曲小管重吸收葡萄糖，由此调低肾糖阈，加大尿糖的排出量，实现降糖的目标。除此之外，达格列净亦可改善血管内皮的功能障碍，降低主动脉硬化及肾动脉阻力指数[3]。

本研究利用临床上的小样本数据，观察达格列净的安全性与疗效，结果可见，对于较高剂量胰岛素治疗未取得较佳成效的糖尿病患者，在胰岛素剂量减半的情况下，通过达格列净可改善血糖控制效果，联合达格列净治疗患者的HbA1c、FPG及2 hPG均降低，效果显著优于单一胰岛素治疗。相关表明[4]，联合使用达格列净10 mg，24周后，胰岛素所用剂量平均每天减少6.82 U，然而患者的低血糖发生率较安慰剂组高。美国科学家亦证明达格列净治疗糖尿病的有效性[5]，在这项双盲、随机、安慰剂对照试验中，不主动降低胰岛素剂量，只是基于安全原因方可加以调整，通过2周时间，观察组患者低血糖发生率达到60.0%～92.3%，多数低血糖事件发生于10 mg达格列净组。鉴于此，本次研究调整了试验设计，联合使用达格列净前，先将患者的胰岛素剂量减半。SGLT2抑制剂对于高胰岛素血症具有改善作用，使机体对外源性和内源性胰岛素需求降低。本研究中联合组主动减半使用胰岛素，并未让患者的血糖出现显著波动，联合组患者HbA1c和血糖降低更加显著，表明联合使用达格列净可成功减少胰岛素剂量，并改进患者的血糖控制状况。联合组患者尿量增多，血压、体质量降低是葡萄糖诱发的渗透性多尿导致。相关研究表明[6]，达格列净组体质量降低，而24 h尿量增多，与此同时，安慰剂组无显著改变。源于阿斯利康的相关汇总数据及分析结果表明[7]，达格列净可适当降低血压。2型糖尿病并发高血压患者每天接受10 mg达格列净，其舒张压及收缩压均降低3.6 mmHg；2型糖尿病无高血压并发症患者舒张压、收缩压依次降低1.2 mmHg、2.6 mmHg，而且体位性低血压发生率并无显著差别。

现有研究证明[8]，SGLT2抑制剂可降低病死率，减少严重低血糖及心血管疾病，且有较好的依从性。本次研究中，联合组患者血压及体质量均显著降低，然而由于连续时间较短，研究未统计心血管事件的发生情况。联合组患者因为胰岛素用量减半，发生低血糖的例次明显少于胰岛素组，这一点是医师在临床上拟定治疗策略时最关注的一个问题。治疗后4周，联合组1例老年女性患者发生泌尿系感染，此患者马上退出研究，利用头孢克洛经过3 d治疗后痊愈，患者第4周随诊时的相关数据依然得以保留。残留于尿道上皮细胞的葡萄糖向细菌供应了较佳的培养基，由此增加了泌尿系感染风险。个别患者虽然尿常规表现为阴性，尿细菌培养亦为阴性，然而因为尿糖持续刺激黏膜导致尿道持续出现瘙痒或烧灼感。本次研究数据不存在统计学差异，与样本量偏小存在关系，临床需大样本量及长期的研究可更深入确认其疗效，观察长期服用可能引发的不良反应[9-10]。

综上所述，病程较长、胰岛素使用较大剂量的老年糖尿病患者联合使用达格列净可改善2 hPG、FPG及HbA1c的控制效果，减少低血糖发生率，降低体质量及血压，进而减少心血管危险因素。