重型新型冠状病毒肺炎1例用药评价与药学监护

刘纪杉，周卫刚，李建娥，王菁，迪力夏提·艾尼瓦尔

作者单位： 830001 乌鲁木齐市，新疆维吾尔自治区第六人民医院药学部

新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019,COVID-19)简称新冠肺炎，是新型冠状病毒(SARS-Cov-2)导致的急性呼吸道性传染病。目前，针对COVID-19一般以卧床休息、有效氧疗和抗病毒治疗为主。根据多版诊疗方案，重症患者在对症治疗的基础上需积极预防并发症，控制继发感染，及时提供器官功能支持[1]。本文总结新疆维吾尔自治区第六人民医院成功救治出院的重症COVID-19患者1例的治疗用药，为临床治疗类似病例提供参考，以促进重症COVID-19患者药物的合理使用。现报道如下。

1 病例资料

患者，男，44岁，2020年1月15日-1月22日在泸州旅游，1月25日出现发热，体温38.6 ℃，有胸闷、气短等症状。经当地医院采集两次咽试子，SARS-Cov-2核酸检测均为阳性，诊断为COVID-19。

入院查体：T 38.3 ℃，P 66次/min，R 28次/min，BP 130/86 mmHg，手指血氧饱和度78%(空气吸氧)。肺部视诊见呼吸运动对称；肋间隙正常触诊见语颤两侧对称，无胸膜摩擦感，无皮下捻发感；叩诊呈清肺下界肩胛下角线，右10肋间，左10肋间移动度；听诊呈呼吸节律规整，未闻及啰音，无呼气延长，语音传到对称，无胸膜摩擦音。

辅助检查：胸部CT(1月26日)右肺内可见多发片状致密影及磨玻璃状致密影，密度不均，边界不清；胸部CT(1月30日)双肺内可见多发片状致密影及磨玻璃状致密影，密度不均，边界不清。

实验室检查：白细胞计数8×109/L，中性粒细胞比率83%，C反应蛋白104.13 mg/L，天门冬氨酸氨基转移酶45 U/L，丙氨酸氨基转移酶26 U/L，乳酸脱氢酶584.84 U/L，肌酸激酶 228.83 U/L，红细胞沉降率57 mm/h。

结合本例患者流行病学史，胸部影像学检查结果，实验室检查相关指标及SARS-Cov-2核酸检测阳性(2次)，根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(以下简称“诊疗方案”)，COVID-19诊断明确，临床分型为重型(手指血氧饱和度≤93%)。治疗方案包括对症、抗病毒、抗感染及呼吸支持等。主要治疗药物见表1。

表1 主要治疗药物

2月20日，患者T 36.8 ℃，P 80次/min，R 20次/min，BP 130/68 mmHg，手指血氧饱和度97%(未吸氧状态下)，查体余未见阳性体征；肺部影像显示急性渗出性病变明显改善，连续2次呼吸道咽拭子标本核酸检测阴性(采样时间间隔24 h)，患者治愈出院。

2 治疗经过

1月26日，患者入院后病情危重，予以面罩吸氧(6 L/min)，给予抗病毒、抗感染、止咳平喘和糖皮质激素等药物治疗。1月27日，患者病情加重，出现急性呼吸窘迫综合征，加用美罗培南加强抗感染治疗，并予以无创辅助通气。

1月28日，患者呼吸衰竭加重，氧合指数明显下降，提示肺功能恶化，行气管插管呼吸机辅助通气。患者高凝状态，加用低分子肝素钠预防静脉血栓，加用奥美拉唑预防应激性溃疡，加用肠内营养乳剂提供营养支持。1月31日，患者治疗6 d，病情稳定，体温控制，临床症状改善，糖皮质激素减量；感染指标未再上升，停用美罗培南，调整为头孢哌酮钠舒巴坦钠降阶梯治疗。患者出现大量黄色稀便，考虑为肠道菌群失调，加用地衣芽胞杆菌活菌胶囊对症处理。2月2日，停用糖皮质激素，拔除气管插管改为面罩吸氧，氧分压和氧饱和度均正常。2月4日，患者感染控制，复查胸部CT，病灶较前明显好转，停用头孢哌酮钠舒巴坦钠，继续抗病毒治疗。2月11日，患者抗病毒已足疗程，停用洛匹那韦利托那韦，继续化痰、平喘、抗肺纤维化治疗，转入普通病房。2月20日，患者复查胸部CT，病灶较前明显吸收，生命体征平稳，连续2次呼吸道病原菌检测呈阴性(采样时间间隔至少24 h)，治愈出院。

3 讨 论

3.1 抗病毒药物治疗评价 1月26日患者转入我院，根据诊疗方案(试行第四版)，本例患者为重型，入院后予以口服洛匹那韦利托那韦片(LPV/r)联合重组人干扰素α1b雾化抗病毒治疗，用药15 d。LPV/r主要用于抗人类获得性免疫缺陷病毒(HIV)的治疗，SARS-CoV-2同HIV均为RNA病毒，LPV/r有可能抑制SARS-CoV-2的正常功能，近年来，LPV/r也用于治疗严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征，其在抗病毒治疗方面有一定的经验[2]。重组人干扰素(IFN)为广谱抗病毒药物，国家卫健委先后发布了数个试行版本的“诊疗方案”中均推荐IFN-α雾化吸入抗病毒治疗。目前我国现有IFN-α注射剂品种包括IFN-α1b、IFN-α2a及IFN-α2b，尚无IFN-α专用雾化制剂[3]。王雪等[4]研究发现，IFN-α1b注射液雾化后，雾滴粒子的粒径分布适合呼吸道药物递送，并可沉积于各级支气管、细支气管和肺部等部位。IFN-α1b注射液雾化后直径1～5 μm微粒粒径约占81.3%[5]。体内外研究均显示，IFN-α注射剂雾化给药可在肺组织分布，并具有良好的空气动力学特征。本例患者选择两种抗病毒药物联合治疗，符合诊疗方案(试行第四版)推荐。

在LPV/r抗SARS-CoV-2治疗中，根据药品说明书和诊疗方案，应密切关注患者用药后的不良反应。该患者在治疗过程中出现腹泻，肝酶、三酰甘油和血糖均有轻度升高，密切监测患者血常规、C反应蛋白、降钙素原、CD4+细胞计数、肝酶、凝血功能、三酰甘油、血糖和电解质等实验室指标。在IFN-α1b注射液雾化吸入治疗中，目前IFN-α的药品说明书和相关指南及文献中提及的药物相互作用为全身给药的相关报道，雾化给药时潜在药物相互作用尚无参考。IFN-α的注射剂需2～8 ℃贮存，雾化时尽量避免雾化液温度过低而引发患者气道痉挛、高反应性咳嗽等不良事件[3]。

3.2 糖皮质激素的使用与药学监护 根据诊疗方案(试行第四版)，对疾病进行性恶化机体炎性反应过度激活状态的患者，可在短期内(3～5 d)酌情使用糖皮质激素，剂量建议不超过相当于甲泼尼龙1～2 mg·kg-1·d-1。经评估，本例患者属危重症患者，入院当天病情进行性恶化，重症肺部感染合并Ⅰ型呼吸衰竭，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg静脉滴注每12小时1次，根据患者病情，逐渐减量至第7天停药，疗程和剂量基本符合诊疗方案推荐。

在糖皮质激素治疗期间，需注意液体滴注速度，滴速过快可导致电解质改变或心肌中毒甚至心源性猝死，使用激素冲击治疗时应进行连续的心电监护[6]。需密切监护患者血压、血糖、电解质等指标，预防性使用抑酸药、胃黏膜保护剂，避免消化性溃疡。

3.3 抗菌药物的使用与药学监护 入院时，患者中性粒细胞比率和C反应蛋白较高，降钙素原略增高，考虑病毒感染合并细菌感染。完善细菌病原学检测的同时予美罗培南联合莫西沙星抗感染治疗，用药4 d后感染指标较前下降，降阶梯为头孢哌酮舒巴坦继续抗感染治疗，继续用药4 d后患者各项感染指标降至正常范围，各项生命体征平稳，停用抗菌药物。本例患者为重症，治疗均为经验性抗感染，根据《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南》(2016年版)可选择第3代头孢菌素、其他酶抑制剂复合物、碳青霉烯类联合呼吸喹诺酮类[7]。本例患者抗感疗程8 d，药物选择符合指南推荐。

抗感染治疗期间密切监护患者可能发生的胃肠道、中枢神经系统、心血管系统等不良反应，密切监测感染指标、血清丙氨酸氨基转移酶、天门冬丙氨酸氨基转移酶、血胆红素及血肌酐等实验室指标。

3.4 营养支持分析 患者，44岁，诊断为重型COVID-19，近期无体质量减轻情况，根据NRS2002营养风险筛查[8]，NRS2002总评分为2分，<3分，不具有营养风险。入院48 h后，病情较前进展，气管插管呼吸机辅助通气，给予肠内营养乳剂400 ml微泵。根据《中国呼吸危重症患者营养支持治疗专家共识》，呼吸重症患者在肠道功能正常情况下，首选肠内营养剂作为主要营养支持方案，以维护肠的屏障功能。患者肠道功能正常，无糖尿病史，可选择标准整蛋白配方的肠内营养剂，即肠内营养乳剂。输注方法符合中华医学会肠内肠外营养学分会对COVID-19患者医学营养治疗的建议[9]。

3.5 血必净注射液的评价与药学监护 血必净注射液化瘀解毒，具有活血化瘀、舒通络脉、溃散毒邪的功效，在临床上广泛用于温热类疾病，症见发热、喘促、心悸等淤毒互结证。血必净注射液在脓毒症和多器官功能障碍综合征等治疗领域有一定的疗效，自2013年以来，共被纳入11项诊疗指南或专家共识中，得到了专家广泛的认可，用于治疗重症肺炎、重症急性胰腺炎、烧伤脓毒症、慢性阻塞性肺疾病、急性呼吸窘迫综合征等危重疾病[10]。本例患者为重型COVID-19，无血必净注射液禁忌证，根据诊疗方案(试行第四版)，病情危重期间予血必净注射液，以缓解患者全身炎性反应综合征，用药9 d，符合诊疗方案推荐。

血必净注射液在配置时严格按照药品说明书的要求配置，不可使用葡萄糖或乳酸钠林格注射液等其他液体配置，注意缩短药物配置后的搁置时间；告知护士不可与其他注射液合并使用，在与其他药物顺序使用时，应使用0.9%氯化钠注射液50 ml间隔冲管，控制输注速度在40～50 滴/min，输注初始30 min内密切观察患者的用药反应，发现异常立即停药并对症处理。

3.6 其他治疗 患者治疗5 d后大便量多，呈黄色稀便，入院后给予的LPV/r、糖皮质激素、肠内营养乳剂均有腹泻等消化道不良反应，同时患者长期使用广谱抗菌药物，可破坏肠道菌群平衡，可能出现抗生素相关腹泻。给予地衣芽孢杆菌活菌胶囊对症治疗，同时监测患者大便情况，观察治疗前后的临床症状，完善粪便常规、粪便培养相关检查。患者在治疗过程中存在缺氧、使用糖皮质激素和感染性应激，存在应激性溃疡的风险，予以奥美拉唑较合理。

4 小 结

本例患者为重型COVID-19合并肺部细菌感染，治疗过程中主要药物选择和使用疗程均符合诊疗方案(试行第四版)和相关指南的推荐。药物的使用与停用均有全面的评估和判断，药物的选择和使用较合理。药物治疗过程中，患者肝功能、肾功能未出现明显异常。患者既往无糖尿病史，入院时血糖较高，治疗过程中血糖仍高于正常范围，考虑与使用洛匹那韦利托那韦和糖皮质激素有关，二者均有血糖升高的不良反应，停药后患者血糖逐渐恢复正常。患者在药物治疗过程中出现三酰甘油水平升高，考虑为洛匹那韦利托那韦的药物不良反应，停药后三酰甘油水平较前好转。治疗期间，临床药师积极学习各版诊疗方案，分析和评价患者的药物治疗方案，积极评估和应对潜在的药物不良反应，以期为日后重症COVID-19合并肺部细菌感染患者提供更全面的药学监护。