免疫检查点抑制剂相关神经系统不良事件：从机制到治疗

王松 陈霞

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的使用重塑了肿瘤的治疗，已在多种恶性肿瘤的治疗中显示出巨大的应用前景，成为治疗癌症的一种强有力的新手段[1]。随着ICIs在临床应用的推广，其所引起的免疫相关不良事件(immune-related adverse events，irAEs)也日益引起关注。irAE最常见于皮肤、胃肠道、肺和内分泌腺，也可累及神经、心血管、肾脏和眼等器官系统[2]，其中神经系统不良事件(neurologic adverse events，NAEs)在ICIs治疗中相对少见，但却是最难发现的irAEs之一。NAEs可分为中枢神经系统和周围神经系统不良事件，表现为周围神经病、脑病、重症肌无力等多种疾病形式[3-4]。严重的NAEs可危及生命。本文对神经系统irAEs的可能发生机制、临床特征、影响因素和潜在干预措施的研究进展进行了综述。

1 免疫检查点分子的基本功能

免疫检查点是一类可调控免疫激活强度的分子，可分为共刺激分子和共抑制分子两种类型。前者包括肿瘤坏死因子受体超家族成员9(4-1BB)及其配体(4-1BBL)、肿瘤坏死因子受体超家族成员4(OX40)及其配体(OX40L)，以及糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)及其配体(GITRL)等，后者包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)、程序性死亡受体1(PD-1)及其配体(PD-L1)、淋巴细胞活化基因蛋白3(LAG-3)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白3(TIM-3)、T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)、T细胞活化V域免疫球蛋白抑制因子(VISTA)等[5]，其中最具代表性的是CTLA-4和PD-1/PD-L1分子。CTLA-4是CD28家族的抑制性受体，可与抗原递呈细胞表面的B7-1和B7-2抗原结合产生抑制信号，进而中和CD28等共刺激分子诱导的激活信号，维持免疫稳态。PD-1是T细胞活化时表达在T细胞上的共抑制受体。……