免疫检查点抑制剂与抗血管生成药物合用治疗肿瘤的研究进展

郑维维，钱 程，邹 伟，杨春媚，张 珊，王爱云,2，陆 茵,2，吴媛媛,2

(南京中医药大学 1．药学院，江苏省中药药效与安全性评价重点实验室，2． 江苏省中医药防治肿瘤协同创新中心，江苏 南京 210023)

免疫检查点主要包括细胞程序性死亡受体-1(programmed cell death receptor 1，PD-1)和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(cytotoxic lymphocyte antigen 4，CTLA-4)。免疫检查点作为免疫稳态的重要组成部分，可下调机体免疫反应应答并参与外周耐受,而上调免疫检查点信号通路可使得肿瘤细胞免受免疫细胞监视[1]。因而免疫检查点受体及其配体是理想的抗肿瘤治疗靶点。但有研究发现通过阻断PD-1治疗肝癌患者，缓解率约为15%-20%[2-3]。

由于肿瘤细胞快速分裂增殖，血液供应与活性代谢无法满足要求，导致肿瘤微环境缺氧和酸中毒。低氧诱导肿瘤细胞和基质细胞分泌促血管生成因子，从而打破了促血管生成因子和抗血管生成因子之间的平衡，血管生成途径被激活，导致血管不成熟，且呈现迂回、渗漏的状态，肿瘤灌注不良。但抗血管生成药物会过度削减血管导致肿瘤组织缺氧加重，其中涉及到诸多相关蛋白或信号通路，而单一靶标的药物干预其靶点，往往会造成其他血管生成因子代偿性现象，从而恢复肿瘤血管新生，这些都是导致抗血管生成药物疗效不佳的原因[4]。Yasuda等[5]发现ICI和抗血管生成药物在治疗小鼠结肠癌具有协同作用。随后Wu等[6]证实ICI联合抗血管生成药物可以有效地延长乳腺癌小鼠的总生存期(overall survival，OS)。

本文对抗血管生成疗法作用机制、肿瘤血管生成对ICI治疗的影响以及ICI联合抗血管生成药物研究进展进行综述。……