FoxO1 经ATF6调控Hcy诱导的肝细胞凋亡

王青青，焦 运，吴欣妍，海秀玲，徐 龙,张 辉,郭 伟,郝银菊,姜怡邓,4,5

(宁夏医科大学 1.基础医学院、2.总医院感染科、3.药学院、4.宁夏血管损伤与修复研究重点实验室、5.国家卫生健康委代谢性心血管疾病研究重点实验室，宁夏回族自治区,宁夏 银川 750004)

高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia，HHcy)是由蛋氨酸代谢中胱硫醚β-合成酶(cystathionine β synthase，CBS)活性缺乏或减少导致同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)在体内的大量积聚造成的[1]。HHcy可参与肝硬化、慢性肾病和心脑血管等多种疾病的发生发展[2-3]。本课题组前期的多项研究表明，HHcy能够明显引起肝脏损伤[4-5]。细胞内诱导细胞凋亡的场所在内质网，而且过度的内质网应激会诱导细胞凋亡[6]。内质网应激在肝脏损伤中发挥重要作用，参与肝炎、肝硬化、肝癌等肝脏疾病中肝细胞凋亡的调控[7-8]。激活转录因子6(activate transcription factor 6，ATF6)作为内质网的传感器，当内质网(endoplasmic reticulum，ER)应激诱导非折叠蛋白反应(unfolded protein reaction，UPR)时被激活。ATF6在细胞中表达增加，进而调控促凋亡蛋白C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)使得半胱氨酸天冬酰胺酶12(cysteine-containing aspartate-specific protease 12，caspase12)发生活化，促进细胞凋亡的发生[9-10]，但是ATF6是否在Hcy诱导肝细胞凋亡中发挥调控作用未见报道。叉头框蛋白O1(forkhead box O1，FoxO1)是Fox基因家族的重要成员，广泛参与哺乳动物细胞增殖、分化、代谢和凋亡等生物学功能[11]，在Hcy诱导的肝细胞凋亡中，DNA低甲基化是造成FoxO1表达上调的重要原因[12]，但其机制尚不明确。因此，本研究以ATF6表达改变为切入点，探讨FoxO1在Hcy介导的肝细胞凋亡中的潜在机制，将为进一步研究肝损伤的发病机制提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 主要试剂和仪器同型半胱氨酸(BCBV1026)，购自Sigma公司；……