复合固体碱催化一锅法合成愈创木酚甘油醚研究

陈昌略，王必伟

（浙江海洲制药有限公司，浙江 临海 317000）

愈创木酚甘油醚是具有化痰、镇咳、解痉作用的祛痰药，也是β-受体阻滞剂、美索巴莫、美芬诺酮等药物的重要中间体[1]。在前列腺炎、精囊炎、尿道感染等疾病的治疗上也有较好的疗效[2-3]。愈创木酚甘油醚的合成方法概括起来有4种[4-5]：1）在碱的作用下，由环氧氯丙烷或氯代甘油和愈创木酚缩合，酸化水解制得；2）由缩水甘油和愈创木酚经有机碱催化下反应制得；3）在碳酸钾作用下，α-卤代丙烯和愈创木酚缩合后，再水解制得；4）由对甲苯磺酸异丙叉甘油酯出发，制得愈创木酚异丙叉甘油醚，再水解制得。

为了降低反应成本，减少环境有污染，简化反应步骤，节能降碳。本研究选择复合固体碱为催化剂，采用一锅法反应技术，以邻苯二酚、α-卤代丙烯和卤溴烷为原料，经缩合、氧化水解制得愈创木酚甘油醚产物。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

仪器：78-1型磁力加热搅拌器，RE-2000型旋转蒸发仪，BSDL-124 型电子天平，X-4 数字显示显微熔点测定仪（温度计未校正）。

试剂：邻苯二酚，α-氯代丙烯，溴甲烷和氯甲烷，丙酮，乙腈，次氯酸钠质量分数10%溶液，四氢呋喃，均分析纯。

1.2 实验步骤

1.2.1 愈创木酚甘油醚的合成

在装有回流装置的150 mL三口瓶中，分别加入邻苯二酚11 g（0.1 mol），固体碱催化剂5 g，α-氯代丙烯8.5 g（0.1 mol），溶剂50 mL，搅拌，升温至60 ℃，反应3 h，再加入溴甲烷10.5 g（0.1 mol），反应2 h，使反应温度降至室温后，逐渐加入次氯酸钠质量分数10%的水溶液80 mL，再慢慢升温至60 ℃反应3 h。冷却至室温，静置、过滤，滤液分层，水层用乙腈（10×4 mL）萃取，合并乙腈层、干燥、浓缩后用柱层析分离（CH2Cl2、MeOH 体积比17:1），浓缩，得白色粉末状固体，熔点78～79 ℃，收率91.8%。……