醋酸可的松的合成方法

隋志红，金旦妮，林建东

（台州仙琚药业有限公司，浙江 台州 317016）

醋酸可的松（1），化学名称为17α,21-二羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮-21-醋酸酯，英文名17α,21-dihydroxy pregnant steroid-4-ene-3,11,20-trione-21-acetate，结构式为：

醋酸可的松属于肾上腺皮质激素药物，主要用于治疗肾上腺皮质功能减退。临床上，醋酸可的松可用于治疗支气管哮喘、皮肤炎活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮等疾病[1-5]。

由于醋酸可的松的全合成工艺路线长，工艺过程繁琐，工业化生产难度较大，因此其制备工艺多采用以甾体化合物为原料的半合成法。目前，文献报道的半合成方法主要以21-脱氧可的松（17α-羟基孕甾-4-烯-3,11,20-三酮，2）为原料，经C-21位碘代、亲核取代2步反应制备得到醋酸可的松。然而，单质碘不仅价格昂贵、环境污染严重，同时由于C-11 位羰基的存在，导致碘代反应选择性差、副反应多。因此，制药工作者一直致力于开发成本低廉、工艺绿色的醋酸可的松合成路线。

1 卤代反应

Ringold、黄鸣龙等最早提出了碘代法合成醋酸可的松的工艺[6-7]。首先采用CaO/I2体系实现C-21位碘代，再经醋酸钾（KOAc）亲核取代生成醋酸可的松（THF、MeOH 和DMF 分别为四氢呋喃、甲醇和N,N′-二甲基甲酰胺）：

由于单质碘价格昂贵、毒性大，因此研究人员一直尝试采用其他的卤代试剂替代单质碘。

栗丽丽等仍以21-脱氧可的松为原料，采用ICl做为卤代试剂，成功替代了传统工艺的I2，合成了醋酸可的松。ICl 制备较为容易，且相比较I2价格低廉，但此方法也面临实验重复性不好、收率不稳定等问题[8]。为了探索更绿色、高效的碘代试剂，刘庆芬等采用溴碘液为碘化剂，并研究了一碘化物与副产物二碘化物相互转化的反应过程，成功找出了单碘化反应的优化工艺条件，摩尔收率可达87%[9]。……