急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者治疗前后肺功能及血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3变化研究

赵磊，李卫

西电集团医院急诊科，陕西 西安 710077

急性加重期慢性阻塞性肺疾病(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)是指COPD 短期内出现咳痰、咳嗽、喘息、气短等逐渐加重，痰液增多且成脓性，同时伴发热等症状。AECOPD病死率高，且存活患者存在气流受限不可逆特征，严重影响日常生活[1]。肾上腺皮质激素是治疗AECOPD 主要方案，但临床长期实践发现，即便病程相似患者整体治疗效果仍存在差异，目前尚未明确造成这种差异的具体机制[2]。有研究显示，血清锁链素(DES)、肾上腺髓质素前体中段肽(MRpro-ADM)、半乳糖凝集素-3 (Galectin-3)在AECOPD 发病发展中具有重要作用，可能与病情转归有关，但鲜有报道分析其在治疗前后的变化趋势[3]。基于此，本研究尝试分析AECOPD 患者肺功能与血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3水平关系，旨在为临床完善治疗方案提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取西电集团医院急诊科2016年10月至2019年10月收治的AECOPD患者90例作为研究对象。纳入标准：符合AECOPD诊断标准[4]；伴不同程度咳痰、咳嗽、喘息、气短等逐渐加重症状；无精神、认知功能障碍病史；患者、家属知情同意签署同意书。排除标准：伴支气管扩张、支气管哮喘等呼吸系统疾病者；合并严重多器官衰竭者；近1 个月内应用糖皮质激素者。90例患者中男性52例，女性38例；年龄41～73岁，平均(57.06±7.46)岁；COPD 病程1～7 年，平均(4.02±1.21)年；每年急性加重频次1～2次，平均(1.41±0.18)次。

1.2 方法 患者入院均根据《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017 年更新版)》予以吸入型糖皮质激素、抗胆碱药物和(或)β2受体激动剂、祛痰药物治疗，且根据患者感染情况选取高敏感性抗菌药物治疗，如：经雾化器吸入布地奈德(上海上药信谊药厂有限公司，国药准字H20010552)，5 mg/次，5 min/次，2 次/d；吸入特布他林(Astra Zeneca AB，H20140108)，1 mg/次，15 min/次，2 次/d。均连续治疗两周为一个疗程，一个疗程后观察效果。

1.3 观察指标与检测方法 (1)患者治疗前后的肺功能指标[第1 秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)、第1 秒用力呼气容积占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)]。检测方法：以全自动肺功能检测仪(四川思科达科技有限公司，S-980AⅢ型)测FEV1、FVC，计算FEV1/FVC。(2)患者治疗前后的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平。检测方法：以非抗凝真空管取晨空腹静脉血2 mL，离心(半径8 cm，转速3 000 r/min)10 min，取血清，采取酶联免疫法测DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平。试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。(3)分析血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3与肺功能相关性。(4)比较不同疗效患者血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平。(5)分析血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3与疗效的关系。

1.4 临床疗效判断标准 显效：哮喘、咳嗽、呼吸困难等症状消失，血气指标恢复正常；有效：哮喘、咳嗽、呼吸困难等症状显著缓解，血气指标接近正常；无效：哮喘、咳嗽、呼吸困难等症状及血气指标无显著改善。

1.5 统计学方法 采用SPSS21.0 统计分析软件分析数据。计量资料符合正态分布，以均数±标准差()表示，两两比较采用t检验，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两组间比较采用LSD-t检验；计数资料比较采用χ2检验；Pearson相关性系数分析相关性；Logistic回归分析血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3与疗效关系。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者治疗前后的肺功能指标比较 治疗两周后，患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC明显高于治疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 患者治疗前后的肺功能指标比较()

例数90 90时间治疗前治疗两周后t值P值FEV1(L)1.03±0.22 1.95±0.34 21.552＜0.01 FVC(L)2.17±0.30 3.04±0.45 15.261＜0.01 FEV1/FVC(%)47.46±5.11 64.14±6.28 19.545＜0.01

2.2 患者治疗前后的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平比较 治疗两周后，患者的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平明显低于治疗前，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 患者治疗前后的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3水平比较

例数90 90时间治疗前治疗两周后t值P值DES(ng/mL)23.57±4.71 15.14±3.12 14.156＜0.01 MRpro-ADM(nmol/L)1.28±0.21 0.56±0.15 26.468＜0.01 Galectin-3(ng/L)33.72±7.29 18.63±5.31 15.873＜0.01

2.3 血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 与肺功能的相关性 Pearson相关性分析结果显示，血清DES(r=-0.345、-0.565，-0.592)，MRpro-ADM(r=-0.708、-0342、-0.441)，Galectin-3(r=-0.473、-0.433、-0.416)与FEV1、FVC、FEV1/FVC呈负相关(P＜0.05)，见图1。

2.4 不同疗效患者的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平比较 90 例患者，治疗两周后显效60例，有效20例，无效10例。不同疗效患者治疗前血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平比较差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗两周后，显效患者血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平明显低于有效和无效患者，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

2.5 血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 与疗效的关系 Logistic 回归分析结果显示，血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 与疗效显著相关(P＜0.05)，见表4。

图1 血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3与肺功能的相关性

表3 不同疗效患者的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3水平比较()

表3 不同疗效患者的血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3水平比较()

时间治疗前疗效显效有效无效F值P值显效有效无效F值P值例数60 20 10治疗两周后60 20 10 DES(ng/mL)23.56±5.04 23.73±4.68 23.31±4.22 0.025 0.975 13.26±3.06 17.19±4.11 22.32±4.75 32.798＜0.01 MRpro-ADM(nmol/L)1.27±0.24 1.31±0.26 1.28±0.23 0.202 0.817 0.48±0.10 0.61±0.13 0.94±0.15 73.359＜0.01 Galectin-3(ng/L)33.75±6.83 33.49±6.27 34.00±7.30 0.021 0.980 16.24±3.02 19.12±3.64 31.99±5.91 84.007＜0.01

表4 血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3与疗效的关系

3 讨论

AECOPD病情危重，且随肺功能恶化易诱发多种并发症，增加病死风险。因此，临床需在强化对症治疗的同时完善病情监测机制以指导积极调整治疗方案，确保患者能获益最大化。

支气管扩张剂是治疗AECOPD首选药物，对缓解呼吸困难症状，改善肺功能具有积极效果，主要药物为β2受体激动剂特布他林，通过雾化吸入可特异性作用于呼吸道β2受体，促使气管舒张，且能一定程度上扼制内源性致痉挛物质生成，减轻内源性介质所致呼吸道水肿症状，提升气管黏膜纤毛上皮廓清能力，改善肺功能[5]。但COPD病程漫长，长期应用β2受体激动剂可致药敏性降低，且增加剂量后不良反应严重，影响患者治疗依从性[6]。已有研究证实，AECOPD 发病过程中伴随各种炎性细胞剧增，并释放各种炎性活性物质，加重肺组织损害[7]。糖皮质激素亦是治疗AECOPD 关键药物，其中布地奈德应用最为广泛，此药物局部抗炎效果显著，能抑制炎性细胞异常增生及炎性介质释放，继而缓解呼吸道组织损害，改善肺功能[8]。

此外，本研究还发现，治疗两周后血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平低于治疗前(P＜0.05)，提示上述血清因子表达可能与病情转归有关。肾上腺髓质素是主要由肺组织柱状上皮细胞、平滑肌细胞、肺血管上皮细胞合成、分泌的一种具扩张血管平滑肌作用的活性多肽，而肾上腺髓质素前体稳定性较肾上腺髓质素更好，可反映机体降解肾上腺髓质素水平[9]。MRpro-ADM是经肾上腺髓质前体分子分离得到的氨基酸片段。有学者研究显示，超过95%的AECOPD患者外周血MRpro-ADM 水平存在不同程度升高现象，且是COPD 患者生存时间的独立预测因子。血清MRpro-ADM 水平＞0.71 nmol/L 稳定期COPD 患者病死风险是血清MRpro-ADM 水平＜0.71 nmol/L 患者的3 倍[10]。Galectin-3 是β-半乳糖苷结合凝集素，机体多种组织细胞均可表达Galectin-3，但主要由巨噬细胞活化后诱导心脏、肺等组织生成。有证据显示，Galectin-3 是重要促炎介质，已在心脏病、系统性硬化症等在内的多种炎症疾病中得到证实，其还参与促纤维化反应，介导成纤维细胞增殖、转化过程，并诱导胶原沉积至细胞外基质中[11]。最新研究发现，Galectin-3表达与COPD患者气流阻塞、上皮损伤有关，可能在COPD发病过程中发挥重要调节作用[12]。DES是纤维状弹性蛋白的水解代谢物，可使蛋白质分子内2 条及以上多肽链发生共价交联，维持弹性蛋白网状结构良好稳定性及延展性。某些疾病如肺炎，可使弹性蛋白异常降解，释放DES，而游离DES不参与机体代谢分解，其结构稳定，已被作为评价肺损伤的生化指标[13]。有学者研究显示，血清DES 是COPD 患者、吸烟者肺损害可靠标志物，COPD患者、吸烟者血清DES显著高于不吸烟者，且COPD 患者升高更显著[14]。本研究还探索血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 与肺功能关系发现，血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 与FEV1、FVC、FEV1/FVC呈负相关(P＜0.05)。目前COPD防治全球倡议已将肺功能检查列入诊断“金标准”，FEV1/FVC能反映气流受限程度，FEV1主要评价缓和的阻塞性通气障碍，FVC则是反映限制性通气障碍的关键指标[15]。上述研究结果说明，血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平与肺功能关系密切，是评价AECOPD患者肺损伤程度的重要生物学标志物，在临床有重要参考价值。

本研究进一步对不同疗效患者间血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平对比发现，显效患者低于有效、无效患者(P＜0.05)。COPD病理改变有呼吸性细支气管破坏、杯状细胞及鳞状上皮化生、内膜厚度增加伴平滑肌增生[16]。一般而言，呼吸道炎症及结构改变造成肺功能频繁恶化及继发并发症，炎症反应在呼吸道纤维化病变中发挥关键作用，前文已表明Galectin-3是一种关键促炎介质，正常情况外周血水平轻微升高可强化机体防御能力，但异常表达则加重相关组织炎性损害，其水平越高所介导炎性损害越严重。而DES、MRpro-ADM 则是肺组织细胞损害标志物，其外周血含量主要来自肺组织细胞损伤、凋亡后降解释放，因此，外周血水平越高提示肺损害越严重，临床治疗困难性增加[17]。上述结果表明，血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平与疗效有关。Logistic回归分析，血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 与疗效显著相关(P＜0.05)，证实上述血清因子是疗效的主要影响因素之一，可为临床评价治疗效果、预后提供客观参考。

综上可知，AECOPD 患者肺功能改善程度与血清DES、MRpro-ADM、Galectin-3 水平关系密切，临床可通过监测上述血清因子水平变化，及时调整治疗方案。