急性轻中度非心源性缺血性卒中双联抗血小板治疗的疗效及安全性评估

徐瑛，覃宏伟，周冬亮，苗蕾，任娟，张敏杰，王建民

复旦大学附属华山医院宝山分院(上海市宝山区仁和医院)神经内科，上海 200431

脑卒中是神经内科常见急重症，其致病机理为人体大脑局部血液循环发生障碍，造成相应组织细胞发生缺氧缺血性坏死，影响或损伤到神经系统功能的正常运转[1]。据2016 年全球疾病负担相关数据统计，卒中已成为我国减寿年数的首位病因[2]。脑卒中临床主要表现为恶心呕吐、肢体麻木及头晕等，治疗不及时还会出现意识障碍和语言障碍，严重者会危及患者生命安全，且具有较高的致死率和致残率，相关文献指出，我国40岁以上病后存活人群中70%留有不同程度的残疾[3]。中国国家卒中登记显示，缺血性卒中占比85%，轻中度卒中占缺血性卒中的比例为46.4%[4]。抗血小板治疗是有循证医学依据的治疗缺血性卒中的有效治疗方法，阿司匹林和氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物，本研究回顾分析200 例急性轻中度非心源性缺血性卒中患者应用两种药物的治疗效果，并对其进行比较分析，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019 年3 月至2020年5月复旦大学附属华山医院宝山分院收治的200例急性轻中度非心源性缺血性卒中患者的临床资料，按照治疗方法不同分为对照组、7 d 双抗组和14 d 双抗组，对照组60 例，其他两组各70 例。对照组中男性36例，女性24例；年龄41～76岁，平均(53.15±12.85)岁；糖尿病14例，高血压病28例。7 d双抗组中男性39例，女性31例；年龄40～77岁，平均(54.13±13.12)岁；糖尿病16例，高血压病34例。14 d双抗组中男性41例，女性29 例；年龄41～78 岁，平均(53.87±13.26)岁；糖尿病18例，高血压32例。入组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。纳入标准：①诊断标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[5]；②年龄18～85 岁；③发病时间不超过72 h；④NIHSS 评分为4～10 分；⑤治疗前经CT 及MRI 等影像学辅助检查确定无脑出血情况；⑥临床资料完整者。排除标准：①发病后予阿替普酶静脉溶栓或血管内介入治疗者；②年龄低于18 岁；③治疗前服用过阿司匹林或氯吡格雷等抗血小板聚集药物者；④伴随有心肝肾功能不全者、精神病等严重合并症者；⑤随访丢失的患者。

1.2 方法 对照组患者行单一阿司匹林肠溶片疗法，方法：第1～14 天口服阿司匹林肠溶片(国药准字J20130078，规格100 mg，BayerS.p.A.) 200 mg/次，1 次/d，第15～90天改为100 mg/次，1次/d。7 d双抗组患者行阿司匹林联合氯吡格雷7 d疗法，方法：首次负荷剂量口服阿司匹林肠溶片100 mg/次，1次/d，硫酸氢氯吡格雷(国药准字J20180029，规格75 mg，Sanofi Winthrop Industrie)300 mg/次，1次/d，第2～7天口服阿司匹林肠溶片100 mg/次，1 次/d+氯吡格雷75 mg/次，1 次/d，第8～90 天口服阿司匹林100 mg/次，1 次/d。14 d 双抗组患者行阿司匹林联合氯吡格雷14 d 疗法，方法：首次负荷剂量口服阿司匹林肠溶片100 mg/次，1 次/d，硫酸氢氯吡格雷300 mg/次，1 次/d，第2～14 天口服阿司匹林肠溶片100 mg/次，1 次/d+氯吡格雷75 mg/次，1次/d，第15～90天改为100 mg/次，1次/d。

1.3 观察指标 (1)比较三组患者治疗前后的神经功能缺损程度评分(NIHSS)、日常生活能力改良Rankin 量表(mRS)评分；(2)比较三组患者治疗90 d 内缺血性卒中的复发情况；(3)比较三组患者治疗期间的不良反应发生情况，包括症状性颅内出血率、非症状性颅内出血率、其他部位出血率(包括皮肤黏膜出血、消化道出血、泌尿道出血等)、药物不良反应发生率(包括严重肝肾功能不全、药物过敏、药疹等)。

1.4 疗效评价标准 患者的疗效评定标准参照文献[6]制定：治愈为NIHSS 评分较治疗前下降不低于90%；显效为NIHSS 评分下降在46%～90% (不包含90%)；好转为NIHSS 评分下降在18%～46% (不包含46%)；无效为NIHSS评分下降低于18%或增加。总有效率=(治愈+显效+好转)例数/总例数×100%。

1.5 统计学方法 应用SPSS22.0 统计软件分析数据，计量资料符合正态分布，以均数±标准差()表示，多组间比较采用单因素方差分析，两两组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的治疗效果比较 7 d双抗组、14 d双抗组的总有效率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；7 d 双抗组和14 d 双抗组的总有效率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。14 d 双抗组的治愈率明显高于7 d双抗组，7 d双抗组的显效率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 三组患者治疗前后的NIHSS评分和mRS评分比较 三组患者治疗后的NIHSS评分、mRS评分明显低于治疗前，且7 d双抗组、14 d双抗组明显低于对照组，14 d双抗组明显低于7 d双抗组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2和表3。

表1 三组患者的治疗效果比较[例(%)]

表2 三组患者治疗前后的NIHSS评分比较(，分)

表2 三组患者治疗前后的NIHSS评分比较(，分)

注：与对照组比较，aP＜0.05；与7 d双抗组比较，bP＜0.05。

组别对照组7 d双抗组14 d双抗组F值P值例数60 70 70 t值14.404 23.234 24.592 P值＜0.05＜0.05＜0.05治疗前7.45±1.67 7.67±1.72 7.58±1.69 0.476 0.628治疗后3.98±0.54 2.79±0.36a 2.54±0.29ab 2.187 0.019

表3 三组患者治疗前后的mRS评分比较

2.3 三组患者的不良反应比较 7 d双抗组、14 d双抗组患者的总不良反应发生率略低于对照组，但三组患者的总不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=2.423，P=0.298＞0.05)，见表4。

表4 三组患者的不良反应比较(例)

2.4 三组患者90 d 内缺血性卒中的复发率比较 对照组、7 d 双抗组、14 d 双抗组患者90 d 内缺血性卒中的复发率分别为17 例(28.33%)、6 例(8.57%)、7 例(10.00%)；7 d 双抗组、14 d 双抗组明显低于对照组，差异均有统计学意义(χ2=8.664，P=0.003；χ2=7.214，P=0.007)；7 d双抗组和14 d双抗组比较差异无统计学意义(χ2=0.085，P=0.771)。

3 讨论

缺血性脑卒中的发病率有逐年上升的趋势，其因具有较高的致死率和致残率而备受学者的关注[7-8]。据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》推荐，溶栓、抗血小板治疗是脑卒中治疗的主要手段，但溶栓易受到时间窗口、禁忌证等因素的限制。因此，抗血小板聚集治疗是应用最广泛也最有效的治疗方法[5]。

NIHSS、mRS 评分常用于反映脑卒中患者预后情况。结果显示，三组患者治疗后的NIHSS 评分、mRS评分均低于治疗前，14 d双抗组低于7 d双抗组，7 d双抗组低于对照组。说明单用阿司匹林或者联合应用氯吡格雷均能有效改善缺血性脑卒中患者预后。阿司匹林具有抗血小板聚集的功能，通过抑制血小板环氧合酶，可减少血栓素A2 的合成，降低血小板活性；氯吡格雷是新一代抗血小板聚集药物，其作用机制不同于阿司匹林，可选择性阻断不同诱导剂，特别是可有效阻断血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的构型变化，抑制其与纤维蛋白原的结合，发挥抗血小板作用。两者联合使用针对不同的血小板激活机制起到抑制血小板聚集的作用。研究认为，双联抗同时具有一定的抗氧化应激作用，而抗氧化应激可能是降低脑卒中发生率的机制之一[9]。结果显示，7 d双抗组、14 d双抗组的脑卒中复发率明显低于对照组，符合相关文献报道。KENNEDY 等[10]研究认为，在TIA 和轻型卒中早期的治疗中，双抗治疗优于阿司匹林单抗治疗。WONG等[11]在文献中指出，在既往有缺血性卒中、心肌梗死的患者中，双抗治疗较单用阿司匹林可使患者的死亡相对风险降低12%。杜岩等[12]指出，中度再发性脑梗死患者在发病72 h 内应用负荷剂量的氯吡格雷联合阿司匹林治疗可取得显著疗效。本次研究结果显示，7 d双抗组、14 d双抗组的总有效率明显高于对照组，与有关文献报道相一致。结果发现，7 d 双抗组、14 d 双抗组患者的不良反应发生情况要低于对照组，但三组患者的总不良反应发生率比较差异无统计学意义。白艳华[13]认为，在其双抗治疗1 周可显著减少微栓子的数量而不明显增加出血风险。相关报道指出，90 d 的双抗治疗也使严重出血的风险明显增加[14]。本次研究结果显示，14 d双抗组的出血例数要多于7 d双抗组，但比较差异无统计学意义，符合相关文献报道。

综上所述，在轻中度缺血性脑卒中患者的治疗中，阿司匹林联合氯吡格雷14 d疗法的效果要优于7 d疗法和单用阿司匹林疗法，且不会增加出血的风险，安全性较好。