岗松中抗前列腺素E2受体4拮抗剂筛选及其体内抗类风湿性关节炎作用

蔺小兵，汪 豪，张钧涵，林子豪，严 明*，安晓飞

（1中国药科大学新药筛选中心，南京210009；2中国药科大学天然药物化学教研室，南京210009；3南京中医药大学附属医院内分泌科，南京210029）

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种具有高发病率和高致残率的自身免疫性疾病，能够引起软骨基质和骨质破坏［1］。目前RA 临床治疗药物主要包括非甾体抗炎药（NSAIDs）、抗风湿药（如甲氨蝶呤）、糖皮质激素和生物制剂等，但部分患者对上述药物具有抗药性或药物长期服用具有胃肠道反应等不良反应［2］。同时，RA 治疗药物还包括靶向TNF 和IL-6 的单克隆抗体（mAb）在内的生物制剂可显著改善关节炎和骨破坏。但仍然有大约50%的患者对生物制剂没有反应，并且这些药物可能会增加严重感染的风险［3-4］。

据报道，涉及RA 的多种靶点中，前列腺素E2受体4（EP4）是最有潜力的，和其他阻断前列腺素合成的NSAIDs不一样的是，EP4拮抗剂具有免疫调节和直接抗炎活性［5］。研究发现EP4信号传导促进树突状细胞的IL-23合成及其从周围组织到引流淋巴结的趋化性，是引发T 细胞的关键步骤［6］。重要的是，PGE2-EP4 相互作用促进T 型辅助1 型（Th1）淋巴细胞分化和Th17 增殖。EP4 通常也表达于关节细胞，包括成骨细胞、破骨细胞、软骨细胞和成纤维细胞样滑膜细胞。EP4信号传导增强破骨细胞的形成和活化，主要参与RA 的骨吸收，且PGE2 加剧了小鼠的胶原性关节炎［5，7］。另外，EP4敲除小鼠可以抵制胶原性关节炎，并且临床、病理学和细胞标志物均下降［8］。临床试验报道EP4 拮抗剂CR6086 是一种潜在的抗类风湿药（https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT03163966），具有免疫调节和抗类风湿活性［9］。……