等效均匀剂量优化在乳腺癌根治术后胸壁放疗中的应用价值

吴哲 庞亚 刘可 明智 王东 陈晓梅 王琳 晏军

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。乳腺癌患者在根治术后进行胸壁放疗可以明显降低肿瘤局部和区域淋巴结复发概率，提高治愈率[1]。随着调强放疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）技术的发展和进步，精准放疗逐渐被应用于乳腺癌术后的放疗中。然而受解剖结构、危及器官（organ at risk，OAR）以及处方剂量等的限制，难以同时保证靶区受照剂量的良好均匀性和OAR的绝对低量。减少肺、心脏等的照射剂量和照射体积可以降低放射性肺炎和放射性相关心脏病的发生[2-3]。传统的剂量优化采用剂量体积（dose-volume，DV）物理约束条件。有文献报道，在肝癌、鼻咽癌、直肠癌、肺癌等部位的调强放疗计划优化目标函数中，采用等效均匀剂量（equivalent uniform dose，EUD）优化比 DV 物理约束条件在OAR受量上具有优势[4-7]。本文以乳腺癌根治术后胸壁放疗为例，将EUD目标函数添加成靶区或OAR的优化条件，通过比较不同约束条件下靶区和OAR的剂量学优化结果，评价EUD目标函数在乳腺癌根治术后胸壁放疗中的应用价值，现报道如下。

1 材料和方法

1.1 EUD目标函数 EUD目标函数用于评价某一解剖结构受到不均匀剂量照射的生物学效应，由Niemierko教授于1995年首次提出，并在后来进行了简化[8]，得到了如下的广义范围的EUD计算公式。该公式适用于肿瘤和正常组织。

式中，N为靶区或者正常组织内总的体素个数，di为第i个体素的点剂量，a为不同组织的体积特性参数。其中，a＜0多用于肿瘤靶区优化；a＞1主要用于正常组织保护；a=1时等同于平均剂量。

1.2 临床资料 选取2019年1月至2020年1月自贡市第一人民医院肿瘤科收治的26例乳腺癌根治术后拟行胸壁放疗的患者，左右乳各13例。放疗靶区包括患侧胸壁及锁骨上淋巴引流区域。使用热塑膜及专用碳纤维板和枕头固定患者，统一取仰卧位，在CT模拟定位机下增强扫描，CT扫描层厚3 mm，扫描范围为环状软骨到第2腰椎。获得CT影像后，通过专用网络传输至E－clipse放疗计划工作站。

1.3 靶区和危及器官勾画 由于本研究选择的病例均为乳腺癌根治术后患者，所以没有肿瘤区（gross target volume，GTV），仅有临床靶区（clinical target volume，CTV）和计划靶区（planning target volume，PTV）。勾画 CTV，其中CTV包括锁骨上下淋巴引流区域、胸壁。CTV外放5 mm成为PTV。勾画心脏、脊髓、健侧乳腺、肱骨头、食管、甲状腺、肝脏以及双侧肺组织等危及器官。

1.4 计划设计与评估 PTV处方剂量为50 Gy/25 F，5%的靶区体积不超过55 Gy。所有患者均使用Varian Trilogy加速器和Eclipse13.6计划系统（TPS），该TPS基于广义EUD概念内置3种gEUD目标函数，即TargetgEUD目标函数、Lower-gEUD目标函数和Upper-gEUD目标函数。其中，Target-gEUD和Lower-gEUD适用于靶区优化，Upper-gEUD适用于正常组织限量。对每例患者分别设计3组固定野调强放疗计划，第1组计划使用常规剂量体积物理约束条件（physics-plan）优化；第2组计划在physics-plan基础上对PTV增加靶区TargetgEUD目标函数，其中a值取-10；第3组计划在physicsplan基础上对左右肺、心脏、脊髓、健侧乳腺增加Upper-gEUD目标函数，其中肺、心脏、健侧乳腺a值取2，脊髓a值取20。射线质均为6 MV X射线，射野中心位置相同，计算方法均选择AAA算法，网格大小2.5 mm，剂量率统一为500 MU/min。

比较3种放疗计划方式的剂量分布，根据剂量-体积直方图（dose-volume histogram，DVH）来评估靶区和危及器官的剂量学参数。靶区的剂量学参数：D2、D98、平均剂量Dmean，其中D2、D98分别为包围靶区体积2%、98%的最小剂量；均匀性指数 HI=（D2-D98）/D50，其中 D50为包围靶区体积50%的最小剂量，HI值越接近0，表明靶区的均匀性越好；适形度指数CI=（VT，ref/VT）×（VT，ref/Vref），其中VT，ref为95%处方剂量所覆盖的靶区体积，VT为靶区体积，Vref为95%处方剂量所覆盖的总体积，CI值越接近于1，说明靶区的适形度越好；各危及器官的剂量参数为肺 V5、V20、V30；心脏 V30、V40、Dmean；脊髓Dmax；健侧乳腺Dmean。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件；计量资料以表示，多组比较采用单因素方差分析，两组比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3种放疗计划的DVH曲线图比较 同一例乳腺癌患者靶区和OAR 3种放疗计划的DVH曲线图比较见图1。

图1 同一例乳腺癌患者靶区和危及器官（OAR）3种放疗计划的剂量-体积直方图（DVH）曲线图比较

由图1可见，3种放疗计划的DVH曲线图近似重叠，且均满足临床要求，Target gEUD目标函数较physicsplan有较好的剂量均匀性；Upper gEUD目标函数与physics-plan相比，能降低OAR受量。

2.2 3种放疗计划的PTV剂量学参数比较 Target gEUD目标函数、Upper gEUD目标函数、physics-plan 3种放疗计划的PTV剂量学参数比较见表1。

表1 26例乳腺癌根治术后拟行胸壁放疗的患者3种放疗计划的PTV剂量学参数比较

由表1可见，Target gEUD目标函数计划与physicsplan 相比，PTV 的 D2降低，Dmean升高，CI较大，HI较小（均 P＜0.05），D98无统计学差异（P ＞0.05）。Upper gEUD目标函数计划与physics-plan相比，PTV的D2升高、D98降低、CI较小、HI较大（均 P＜0.05）；Dmean无统计学差异（P＞0.05）。

2.3 3种放疗计划的OAR剂量学参数比较 Target gEUD目标函数、Upper gEUD目标函数、physics-plan 3种放疗计划的OAR剂量学参数比较见表2。

表2 26例乳腺癌根治术后拟行胸壁放疗的患者3种放疗计划的OAR剂量学参数比较

由表2可见，Target gEUD目标函数计划患侧肺的V5、V20、V30和健侧肺的 V5较 physics-plan 有所升高（均P＜0.05）。Target gEUD目标函数计划与physics-plan的心脏、脊髓、健侧乳腺相关剂量学参数比较的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。Upper gEUD目标函数计划健侧肺、患侧肺、心脏、脊髓的相关剂量学参数与physicplan相比均有所降低（均P＜0.05）。与physic-plan相比，Upper gEUD目标函数计划的串行组织脊髓Dmax降低了1 379.5 cGy（P＜0.05），健侧乳腺 Dmean两者比较无统计学差异（P＞0.05）。

3 讨论

乳腺癌患者术后放疗可以改善患者的局部控制率和总生存率[9]。然而放射性肺炎、放射性心脏损伤也是乳腺癌放疗常伴的并发症[10]。使肺、心脏等OAR的受照剂量尽量低是乳腺癌术后放疗的重要目标之一。近年来，各大放疗计划系统普遍内置了EUD目标函数，将EUD目标函数用于靶区和OAR优化的报道很多。如廖雄飞等[7]在Raystation计划系统上将肺癌的OAR加上最大EUD值，有效地降低了全肺、心脏、脊髓的受照剂量；邓烨等[4]在Pinnacle计划系统上将肝癌靶区和OAR同时加上EUD目标函数，减少了正常肝的受照剂量。Mihailidis等[11]在Pinnacle计划系统上将乳腺癌OAR加上EUD目标函数，降低了肺的剂量。贾晓斌等[12]在Eclipse计划系统上以舌癌为例，将EUD目标函数分别用于靶区、OAR，发现不仅可以显著改善靶区适形度和均匀性，又可以较好约束OAR的剂量。这些报道的基本结论是a值＜0时，EUD目标函数能在不提高OAR剂量的同时很好地提升靶区的均匀性和适形度，或者当a值＞1时，EUD目标函数能在靶区剂量没有差别的情况下，能很好地使 OAR 的剂量降低[4，7，11-13]。

本研究以乳腺癌根治术后胸壁放疗为例，将常规剂量体积物理约束条件与EUD联合优化分别单独用在靶区和OAR上。结果表明Target gEUD目标函数计划能很好提升靶区的均匀性和适形度，但是OAR肺的剂量升高了；Upper gEUD目标函数计划能很好地压制肺、心脏、脊髓的剂量，但是靶区均匀性和适形度变差。主要原因可能是：（1）本研究入选的乳腺癌根治术患者的CTV外扩5 mm成的PTV与患侧肺有重叠区域，当Target gEUD目标函数作用于靶区的时候，势必会对部分肺的受照体积造成影响；同理当Upper gEUD目标函数作用在OAR的优化时，压制危及器官剂量的同时会显著影响与靶区毗邻的OAR中高剂量区的分布，最终造成靶区边缘剂量的缺失，这与左宇浩等[14]研究结果基本相符。Lee等[15]的研究有类似的结果，他们研究了EUD目标函数同时作用于10例双侧乳腺癌患者的靶区和OAR，很好地降低了肺的受照剂量，但同时靶区的均匀性和适形度有所降低。（2）调强计划优化中，优化结果与多重因素有关，如靶区勾画差异[16]、靶区大小、位置、形状、OAR权重、优化算法、优化约束目标函数等。这与周瑛瑛[17]的研究结论基本一致，周瑛瑛报道了10例乳腺癌保乳术后放疗患者，给靶区和OAR同时加EUD目标函数，在提高均匀性的同时OAR的受量也提高了。

综上所述，通过对乳腺癌患者根治术后胸壁放疗的剂量学分析，相对于常规剂量体积物理约束而言，基于Target gEUD目标函数优化的计划可以提高靶区适形度和均匀性，但是以牺牲肺的照射体积为前提；基于Upper gEUD目标函数优化的计划可以大大降低肺、心脏等OAR受照体积，靶区的适形度和均匀性虽然降低，但仍然满足临床要求。可结合患者肺、心脏功能等自身条件，优先考虑靶区适形度和均匀性或者优先考虑肺和心脏等剂量，合理应用EUD目标函数优化对于临床具有重要参考意义。如何折中选取或者将Target gEUD目标函数与Upper gEUD结合优化还需要进一步研究。